Az Alzheimer-kór kutatásában új áttörést jelent egy friss tanulmány, amely feltárta, miként gátolja az APOE4 génváltozat az agy energiaegyensúlyát. Ez a génvariáns megakadályozza, hogy az idegsejtek zsírokat használjanak üzemanyagként, amikor a glükóz szintje alacsony, ami új utakat nyithat meg a betegség megelőzésében vagy lassításában.
Az APOE gén és változatai
Minden ember két példányt örököl az APOE génből, egyet-egyet mindkét szülőtől. Ez a gén több változatban létezik, úgynevezett allélok formájában: APOE2, APOE3 és APOE4. Az APOE3 a leggyakoribb és viszonylag semleges hatású, míg az APOE4 jelentősen növeli a késői életkorban kialakuló Alzheimer-kór kockázatát.
Bár a tudósok régóta ismerték ezt a kapcsolatot, a pontos mechanizmus eddig rejtve maradt. Egy új tanulmány, amelyet közösen vezetett a dán Aarhus Egyetem és a német Max Delbrück Központ, most feltárta azt a folyamatot, amely révén az APOE4 károsítja az agyat.
Az agy energiaellátásának kihívásai öregedéskor
Thomas Willnow, az Aarhus Egyetem Biomedicina Tanszékének professzora szerint:
„Az öregedő agy glükózhasznosító képessége csökken, ezért az idegsejtek alternatív energiaforrásokat kell, hogy használjanak.”
Az APOE4 azonban megakadályozza, hogy ezek a sejtek zsírokat (lipideket) használjanak üzemanyagként, amikor a glükóz ellátás csökken.
A glükóz szerepe és hiánya az agyban
A glükóz az agy elsődleges energiaforrása. Ez biztosítja azt az energiát, amelyre az idegsejteknek szükségük van kommunikációhoz, javításhoz és egészséges működés fenntartásához. Az agy azonban nem képes nagy mennyiségű glükózt tárolni, ezért folyamatosan táplálékból kell kapnia ezt a cukrot.
Az életkor előrehaladtával ez a rendszer kevésbé hatékonyá válik: csökken a glükóz felvétele és anyagcseréje, ami enyhe energiaháztartási hiányhoz vezethet. Ez pedig memória- és kognitív problémákhoz vezethet.
Az Alzheimer-kór energiaválsága
Alzheimer-kór esetén ez az energiaválság súlyosbodik: az idegsejtek elvesztik képességüket arra, hogy hatékonyan használják fel a glükózt még akkor is, ha a vércukorszint normális. Az agyi képalkotó vizsgálatok rendszeresen mutatnak csökkent glükóz-anyagcserét azokban az agyi területekben, amelyek a tanulásért és emlékezésért felelősek.
Ezek alapján úgy tűnik, hogy ez az ún. „üzemanyag-hiány” lehet az egyik legkorábbi és legkárosabb esemény a betegség kialakulásában.
A kutatás módszerei és eredményei
A kutatók emberi agyszöveteket, laboratóriumban tenyésztett mini-agymodelleket (brain organoidokat) és genetikailag módosított egereket használtak. Összehasonlították az APOE3-as (normál) és APOE4-es (magas kockázatú) változatokat hordozó sejteket.
- Lipidanyagcsere: Megvizsgálták, hogyan dolgozzák fel a zsírokat az agysejtekben.
- Neuronok és gliasejtek működése: Különös figyelmet fordítottak az asztrocitákra és mikroglia sejtekre.
- Tau és amiloid-béta fehérjék felhalmozódása: Ezek két jellegzetes fehérje, amelyek Alzheimer-kórban halmozódnak fel.
Az APOE4 okozta lipidfelhalmozódás
APOE4 toxikus zsírlerakódást idéz elő. Normál esetben az APOE segíti a koleszterin és más zsírok szállítását az agyban. Az APOE4 azonban hibás lipidtranszportot okoz, ami zsír felhalmozódásához vezet az idegsejtekben.
Ezek a lerakódások stresszelik a neuronokat, így azok sérülékenyebbé válnak. Az asztrocitákban és mikroglia sejtekben felhalmozódó zsír gyulladásos folyamatokat indít be. A krónikus gyulladás hozzájárulhat az idegsejtek pusztulásához és súlyosbítja az amiloid- és tau-patológiát.
Lizoszóma működésének zavara
Az APOE4 gátolja továbbá a lizoszóma funkcióját – ez az agy „hulladékeltakarító” rendszere. Ennek következtében nem távolítódnak el hatékonyan a mérgező fehérjék és sérült zsírok, ami gyorsítja a degenerációt.
Szerkezeti elemzések kimutatták, hogy az APOE4 megváltozott alakja miatt abnormálisan tapad meg sejthártyákon és lipideken. Ez a szerkezeti instabilitás áll működési hibája hátterében.
A lipidfelhasználás blokkolása idegsejtekben
Anna Greda, az Aarhus Egyetem Willnow laboratóriumának adjunktusa így foglalta össze:
„Transzgénikus egérmodellek és őssejtből származó emberi agysejt-modellek segítségével fedeztük fel, hogy azoknál az idegsejteknél, amelyek APOE4-et hordoznak, nem működik megfelelően a lipidégetés útvonala. Ez azért van, mert ez a génváltozat blokkolja azt a receptort, amely szükséges lenne ahhoz, hogy a neuronok zsírokat vegyenek fel.”
A kutatás korlátai
A kutatók elismerik tanulmányuk korlátait:
- A legtöbb modell laboratóriumi környezetben készült, így nem tükrözheti teljes mértékben az emberi agy komplexitását.
- Bár állatmodellek közelítik meg az emberi betegség lefolyását, nem tökéletesen reprodukálják azt.
- Az APOE4 hatása eltérhet nemek és etnikumok szerint is – ezt azonban ez a tanulmány nem vizsgálta mélyrehatóan.
Terapia lehetőségek és jövőbeli irányok
A tanulmány eredményei ígéretes terápiás célpontokat jelölnek ki. Az APOE4 által okozott lipid- és gyulladáskezelési problémák új gyógyszerfejlesztési irányokat nyithatnak meg – különösen lipidanyagcsere szabályozása és lizoszóma javítása terén.
Jemila Gomes, PhD., posztdoktori kutató így fogalmazott:
„Kutatásunk arra utal, hogy ahogy öregszünk, agyunknak létfontosságú képessége van arra, hogy glükózról lipidekre váltsunk energiaforrásként. Azoknál pedig, akik APOE4-et hordoznak, ez a váltás akadályozott lehet – ami növeli idegsejtjeik éhezésének és pusztulásának kockázatát.”
Néhány labor már tesztel olyan „APOE4 stabilizátorokat”, amelyek célja ennek a génváltozatnak semlegesebbé tétele úgy, hogy viselkedése hasonló legyen az APOE3-éhoz. Mivel lipidanyagcsere érintett folyamatként jelenik meg, diéta és koleszterinszint szabályozása is befolyásolhatja részben a betegség lefolyását APOE4 hordozóknál – bár ez még további vizsgálatok tárgya.
Összegzés
Egy új tanulmány feltárta azt a mechanizmust, amely révén az Alzheimer-kór kockázatát jelentősen növelő APOE4 génváltozat akadályozza az agysejtek alternatív energiaforrásként történő zsírfelhasználását. Ez lipidfelhalmozódást és krónikus gyulladást idéz elő, továbbá rontja az agyi hulladékeltakarítást is. Ezek felfedezések új terápiás lehetőségeket kínálnak annak érdekében, hogy lassítsuk vagy megelőzzük ezt súlyos neurodegeneratív betegséget.
Forrás: https://newatlas.com/disease/apoe4-variant-lipid-metabolism-alzheimers/