A magashegyi élőlények alkalmazkodása az alacsony oxigénszinthez régóta izgalmas kutatási terület. Egy friss tanulmány egy különleges, úgynevezett „sólymosított” egérmodellt alkalmazva azonosított egy kritikus genetikai variánst a magashegyi saker sólymokban (Falco cherrug), amely lehetővé teszi az állatok számára az energiaegyensúly fenntartását hipoxiás, vagyis alacsony oxigénszintű környezetben. Ez a genetikai változat nemcsak az anyagcsere stabilitását segíti elő, hanem jelentősen növeli az állatok túlélési esélyeit is.
Miért nehéz az állatoknak túlélniük a magas hegyvidékeken?
A magashegyi környezetek, amelyek általában 2500 méter felett helyezkednek el, komoly fiziológiai kihívásokat jelentenek az élőlények számára. A legfőbb probléma az oxigénhiány, vagyis a hipoxia, amely megnehezíti a szervezetek számára a homeosztázis fenntartását – ez az a folyamat, amely során a belső környezet stabilitását biztosítják. Az energiaellátás szempontjából elsősorban a glükóz- és lipidanyagcsere játszik kulcsszerepet, azonban az oxigénhiány könnyen felboríthatja ezt az egyensúlyt.
Korábbi kutatások főként külön-külön vizsgálták a glükóz- vagy lipidanyagcserét, ám a két útvonal közötti összhang mechanizmusa továbbra is nagyrészt rejtély maradt. A tudósok még nem értik teljesen, hogyan képesek a magashegyi állatok fenntartani ezt az energiaegyensúlyt alacsony oxigénszint mellett.
Hogyan hoztak létre egy egérmodellt a magashegyi alkalmazkodás vizsgálatához?
A kutatók egy egyedülálló „sólymosított” egérmodellt fejlesztettek ki, amelybe beépítették az EPAS1 gén adaptív variánsát. Ezt a genetikai változatot eredetileg a Qinghai-Tibet-fennsíkon élő saker sólymokban fedezték fel. Az EPAS1 gén kulcsfontosságú szerepet játszik az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodásban, mivel szabályozza mind a glükóz-, mind a lipidanyagcsere útvonalakat.
A kísérlet során két egércsoportot hasonlítottak össze: homozygota mutáns egereket (EPAS1V162T/V162T, vagyis „sólymosított” egerek) és vad típusú egereket. Mindkét csoportot krónikus magashegyi hipoxiának tettek ki, amely több mint 5000 méteres magasságnak felelt meg (10% oxigén koncentráció).
Miért képesek a sólymosított egerek fenntartani az energiaegyensúlyt?
A sólymosított egerek sikeresen megőrizték homeosztázisukat krónikus hipoxia alatt, különösen a máj glükóz- és lipidanyagcseréjének egyensúlyában.
A légzési cserearány (RER) jelentősége
A légzési cserearány (Respiratory Exchange Ratio – RER) kulcsfontosságú mutatója az energiafelhasználásnak: ez azt méri, hogy mennyi szén-dioxid termelődik az elfogyasztott oxigénhez képest.
- Sólymosított egerek: Ezeknél az egereknél hipoxia alatt folyamatosan magas RER értéket mértek, amely körülbelül 0,75-ön stabil maradt hét napon keresztül. Ez arra utal, hogy stabil volt az energiaforrások aránya glükóz és lipidek között.
- Vad típusú egerek: Ezzel szemben náluk alacsonyabb és csökkenő RER-t figyeltek meg, ami azt jelzi, hogy anyagcseréjük inkább lipidek felhasználására tért át – ez azonban kevésbé hatékony oxigénfelhasználás szempontjából.
A metabolomikai elemzés megerősítette ezeket az eltéréseket: a mutáns egerek gyorsan visszanyerték májuk glükóztartalmát egy kezdeti csökkenés után, míg a vad típusúaknál ez tartósan alacsony maradt. Emellett vad típusú egereknél jelentősen megnövekedett bizonyos vegyületek – például szabad zsírsavak (FFA) és trigliceridek (TG) – szintje hipoxia alatt, ami arra utal, hogy ezek inkább lipidanyagcserére támaszkodtak.
Hogyan változtatja meg az EPAS1 génmutáció az állatok viselkedését és anyagcseréjét?
A specifikus EPAS1 variáns egy aminosav-cserét tartalmaz: valin helyett treonin kerül beépítésre. Ez módosítja a fehérje működését és kölcsönhatásait.
- A mutáció csökkenti az EPAS1 fehérje ARNT-tal való kölcsönhatását.
- Növeli viszont annak kapcsolatát pVHL-lel.
- Az EPAS1 gén kifejeződése korai hipoxia során alacsonyabb szinten van jelen.
Ezek a változások adaptív módosításokat eredményeznek: megváltozik az energiaforrásokhoz kapcsolódó gének expressziója. A mutáns egerekben például fokozódik olyan gének aktivitása, amelyek glikogénszintézisért felelősek (Gys2 és Ugp2), ami glikogén felhalmozódására utalhat. Ezzel szemben vad típusú társaiknál emelkedik a G6pc gén expressziója, ami arra utal, hogy ők inkább glukoneogenezissel kompenzálnak glükózhiányt – vagyis lipideket mobilizálnak energiatermelésre.
A vadon élő saker sólymok esetében is hasonló mintázatokat figyeltek meg: azoknál, akik hordozzák ezt az adaptív EPAS1 allélt, nagyobb volt a szénhidrátok relatív aránya és alacsonyabb volt a plazma szabad zsírsav-szintje más genotípusú társaikhoz képest.
Viselkedési plaszticitás szerepe
A tanulmány kiemelte továbbá, hogy nem csak genetikai tényezők játszanak szerepet: viselkedési plaszticitás is hozzájárul a homeosztázis fenntartásához. A sólymosított egerek érzékenyebben növelték légzésüket korai hipoxia során. Egy strukturális egyenletmodell (SEM) szimuláció igazolta, hogy mind a genetikai mutáció, mind pedig ezek a viselkedési változtatások pozitívan járultak hozzá ahhoz, hogy fenntartsák az RER-t – vagyis az anyagcsere stabilitását –, beleértve légzésmódosulást, táplálékfelvételt és mozgást is.
Ad előnyt az EPAS1 génmutáció az állatok túlélésében magas hegyvidéken?
A glükóz- és lipidanyagcsere homeosztázisának fenntartása jelentős túlélési előnyt biztosít:
- Testsúly-visszanyerés: A mutáns egerek gyorsabban nyerték vissza testsúlyukat hipoxia alatt összehasonlítva vad típusú társaikkal.
- Kisebb oxidatív stressz: Az oxidatív stresszel kapcsolatos gének expressziója eltérően alakult: mutáns egerekben ezek lecsökkentek vad típushoz képest, ami alacsonyabb reaktív oxigéngyök-terhelést jelez.
- Túlélési arány: Akut halálos hipoxiának (4% O2) kitéve a sólymosított egerek lényegesen jobb túlélést mutattak.
Ezek alapján világossá válik, hogy az EPAS1 gén kritikus szerepet tölt be extrém környezetekben való túlélésben. Nemcsak elősegíti az anyagcsere homeosztázisának fenntartását alacsony oxigénszinten, hanem potenciális terápiás célpontként is szolgálhat metabolikus betegségek kezelésében, amelyek glükóz- és lipidanyagcsere-zavarokkal járnak együtt.
Összegzés
A „sólymosított” egérmodell segítségével végzett kutatás új fényt vetett arra, hogyan képesek bizonyos állatok alkalmazkodni extrém magashegyi körülményekhez. Az EPAS1 gén V162T variánsa kulcsszerepet játszik abban, hogy ezek az élőlények fenntartsák energiatermelésük egyensúlyát glükóz- és lipidanyagcsere között hipoxiás környezetben. Ez nem csak jobb túlélést biztosít számukra, hanem új lehetőségeket nyithat meg emberi egészségügyi problémák kezelésében is.
Forrás
Nature Communications: Homeostasis of glucose and lipid metabolism during physiological responses to a simulated hypoxic high altitude environment
Forrás: https://www.rathbiotaclan.com/new-study-reveals-falcon-gene-lets-animals-survive-thin-air/