Bevezetés
Az öregedés a fiziológiai funkciók idővel történő romlásaként definiálható, amely fizikai és funkcionális hanyatláshoz, valamint krónikus betegségek, például kognitív hanyatlás és demencia kialakulásához vezet. Az egyének között jelentős eltérés mutatkozik az öregedés sebességében, így azonos kronológiai korú személyek biológiai életkora eltérhet. A biológiai életkor biomarkereinek fejlesztése kulcsfontosságú az öregedési folyamatok megértésében, az intervenciók hatékonyságának mérésében, valamint az életkorral összefüggő betegségek és halálozás előrejelzésében.
DNS-metiláció és epigenetikus órák
A DNS-metiláció (DNAm) egy epigenetikus mechanizmus, amelyben a gének és a környezeti, életmódbeli, valamint szociokulturális tényezők dinamikusan kölcsönhatásba lépnek a génexpresszió szabályozása érdekében. Az emberi szövetek többségében jelentős DNAm mintázatváltozások figyelhetők meg az életkor előrehaladtával. Számos DNAm-alapú “epigenetikus óra” került kidolgozásra, amelyek az öregedési folyamat különböző aspektusait mérik.
Az első generációs epigenetikus órák főként a kronológiai életkor előrejelzésére szolgálnak, míg a második és harmadik generációs órák biológiai életkort jeleznek különféle klinikai biomarkerek alapján. Az életkor-gyorsulás (age acceleration) azt jelenti, hogy a DNAm által becsült biológiai életkor eltér a kronológiai kortól; pozitív gyorsulás esetén a biológiai életkor idősebb, mint a kronológiai.
A kutatás célja és módszertana
A hispán/latino felnőttek körében kevés hosszú távú DNAm adat áll rendelkezésre, ezért nem vizsgálták széles körben az epigenetikus órák változásának összefüggéseit a kognitív öregedéssel. Jelen tanulmányban 2671 hispán/latino felnőttet vizsgáltak (átlagéletkor 57 év; 66% nő), akiknél két alkalommal, mintegy 7 év különbséggel mérték a vér DNAm mintázatait és neurokognitív funkciókat.
Öt epigenetikus óra – Hannum, Horvath (első generáció), PhenoAge, GrimAge (második generáció), valamint DunedinPACE (harmadik generáció) – korábbi értékeit és változásait hasonlították össze globális és domén-specifikus kognitív funkciókkal, valamint enyhe kognitív károsodás (MCI) diagnózisával.
Eredmények
Mintajellemzők
- Átlagos életkor az első látogatáskor: 56,6 év
- Nők aránya: 65,8%
- Átlagos iskolai végzettség: 10,7 év
- Kardiovaszkuláris egészség: 34,9% ideális állapotban
- MCI előfordulása: 21,1%
- Jelentős kognitív hanyatlás: 49,6%
- Hispán háttér megoszlása: mexikói (36,1%), puerto ricói (19,1%), kubai (15,8%) stb.
Epigenetikus órák korrelációja és kognitív funkcióval való kapcsolata
Minden epigenetikus óra erősen korrelált a kronológiai korral (r=0.76–0.86), leginkább a GrimAge mutatta ezt. Az életkor-gyorsulás értékek stabilak voltak mindkét látogatás között (r=0.81–0.93).
Keresztmetszeti elemzések: Minden óra gyorsulása összefüggött alacsonyabb globális kognitív funkcióval mindkét látogatáskor. A legerősebb kapcsolatokat a GrimAge és DunedinPACE mutatta.
MCI és kognitív hanyatlás kapcsolata epigenetikus órákkal
A második- és harmadik generációs órák (PhenoAge, GrimAge, DunedinPACE) gyorsulása szignifikánsan növelte az MCI kialakulásának esélyét és a jelentős kognitív hanyatlást is előre jelezte.
Hosszú távú változások elemzése
A PhenoAge és GrimAge gyorsulásának növekedése 7 év alatt összefüggött globális kognitív hanyatlással és megnövekedett MCI-kockázattal. DunedinPACE változásai is kapcsolódtak bizonyos kognitív tesztek romlásához.
APOE4 gén hatásával való összevetés
A vizsgált mintában az APOE4 gén nem mutatott erős kapcsolatot a kognitív hanyatlással kivéve egy teszt esetén. Az epigenetikus órák változásának hatása hasonló vagy nagyobb volt bizonyos kognitív hanyatlási mutatók esetén.
GrimAge komponenseinek szerepe
A GrimAge új verziója (GrimAge2) és annak komponensei közül különösen a hemoglobin A1C metilációs szintje mutatott erős kapcsolatot a kognitív öregedéssel.
Megbeszélés
Elsőként vizsgáltuk hosszú távon az epigenetikus órák változását és azok kapcsolatát a kognitív öregedéssel egy nagy hispán/latino populációban.
A különböző generációjú epigenetikus órák eltérő aspektusait mérik az öregedési folyamatnak; első generációs órák főként kronológiai kort jeleznek, míg második-harmadik generációsak biológiai állapotot is tükröznek.
Kiemelt eredmény: A GrimAge gyorsulása volt a legerősebb prediktora mind a globális-, mind pedig domén-specifikus kognitív hanyatlásnak és MCI kialakulásának. Ez összhangban van más tanulmányokkal is.
A GrimAge komponensei között szereplő plazmaproteinek és dohányzás metilációs jelei ismerten összefüggenek neurodegeneratív folyamatokkal. Különösen fontosnak bizonyult a hemoglobin A1C metilációja, amely cukoranyagcsere-zavarokat tükrözhet.
Bár több tanulmány foglalkozott keresztmetszeti összefüggésekkel, kevés vizsgálta hosszú távon az epigenetikus óra változásokat; jelen kutatásban azonban ezek növekedése szignifikánsan előre jelezte a kognitív hanyatlást.
Korlátok
- A hatások nagysága mérsékelt volt keresztmetszetben, bár hosszú távon jelentősebbnek bizonyultak.
- Esetleges maradék torzítások fennállhatnak oktatásban vagy egészségügyi állapotban bekövetkezett változók miatt.
- Két időpont állt rendelkezésre csak; további mérések segíthetnek pontosabb pályák meghatározásában.
- A vizsgálat csak bizonyos típusú epigenetikus órákat vett figyelembe; más biomarkerek további információt nyújthatnak.
- Eredmények megerősítése szükséges más hispán/latino populációkban is.
Következtetések
A második- és harmadik generációs epigenetikus órák gyorsulása szoros kapcsolatban áll a kognitív hanyatlással és enyhe kognitív károsodással hispán/latino középkorú és idősebb felnőttekben.
Különösen a GrimAge mutatta kiemelkedő prediktív értékét. Ezen biomarker ismételt mérése segíthet az időbeli változások nyomon követésében és korai beavatkozások célzottabb alkalmazásában az agy egészségének megőrzése érdekében.
Módszertan röviden
Résztvevők
A SOL-INCA tanulmány keretein belül 2671 hiszpán/latino felnőtt vett részt két alkalommal végzett vérmintavétellel és neurokognitív tesztekkel kb. 7 év különbséggel. A mintavétel stratifikált volt nemi-, életkori- és MCI státusz szerint.
Kognitív tesztek
- B-SEVLT – verbális tanulási memória teszt spanyol-angol nyelven
- Word Fluency Test – verbális folyékonyság mérésére
- Digit Symbol Substitution Test – pszichomotoros sebesség és figyelem mérésére
- Six-Item Screener – mentális státusz felmérésére
Epigenetikus óra becslések
PCA-alapú módszerrel számolták ki öt epigenetikus óra értékét mindkét látogatáson. Az életkor-gyorsulást az adott óra DNAm-alapú becsléseinek kronológiai kortól való eltéréseként definiálták.
Statisztikai elemzés
- Pearson korrelációkat számoltak az óraértékek között és kronológiai korral való összefüggésekhez.
- Lineáris regresszióval vizsgálták az óraértékek kapcsolatát globális kognícióval mindkét látogatáson illetve annak változásával.
- Logisztikus regresszióval elemezték MCI státuszhoz illetve jelentős kognitív hanyatláshoz való kapcsolódást.
- Többszörös korrekciókat alkalmaztak több óra egyidejű vizsgálata miatt.
- Módosító tényezők között szerepeltek életkor, nem, központ helye, hiszpán háttér, oktatás évei, nyelvi preferencia valamint kardiovaszkuláris egészség állapota (Life’s Simple 7).