Az élettartam meghosszabbítása és az egészséges öregedés elősegítése világszerte kiemelt egészségügyi cél. A fehérje-bevitel szabályozása, különösen bizonyos aminosavak, mint a tirozin és fenilalanin hatásának megértése kulcsfontosságú lehet ebben a folyamatban.
Háttér és kutatási célok
A fehérje-megszorításról ismert, hogy növeli az élettartamot különböző fajokban, azonban az, hogy mely aminosavak befolyásolják ezt a hatást, még nem teljesen tisztázott. A tirozin és annak előanyaga, a fenilalanin, fontos szerepet játszhatnak az élettartam szabályozásában, különösen a fehérje-megszorításra adott válasz révén. Ezen túlmenően felmerülhetnek nemi különbségek is ezen aminosavak hatásában.
Módszerek
A kutatás során két fő megközelítést alkalmaztunk:
- Kohorsz tanulmány: A UK Biobank adatbázisából származó 272 475 résztvevő adatait elemeztük, akiknél rendelkezésre álltak a plazma fenilalanin- és tirozin-szintjei, valamint halálozási adatok. A Cox regressziós modellekkel vizsgáltuk az aminosavak és az összes okból bekövetkezett halálozás közötti összefüggéseket, mind összességében, mind nemek szerint elkülönítve.
- Mendelian randomizáció (MR) elemzés: Genetikai variánsokat használtunk instrumentumként a fenilalanin és tirozin szintekhez, hogy feltárjuk ezek okozati hatását az élettartamra. Különösen nagy genom-szintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) eredményeit alkalmaztuk a szülők elért életkorára vonatkozóan a UK Biobankból. Többváltozós MR-rel vizsgáltuk az aminosavak független szerepét.
Eredmények
Kohorsz tanulmány eredményei
A résztvevők között 23 964 haláleset történt megfigyelési idő alatt. A fenilalanin plazmaszintje szignifikánsan összefüggött a megnövekedett halálozási kockázattal mind összességében (HR 1,04 per SD növekedés), mind férfiaknál és nőknél egyaránt. Ezzel szemben a tirozin magasabb szintje összefüggött a halálozás fokozott kockázatával összességében és férfiaknál (HR 1,03), de nem mutatott ilyen kapcsolatot nőknél.
A fenilalanin és tirozin között mérsékelt korrelációt találtunk (r=0,52). Érdekes módon a tirozin-fenilalanin arány magasabb értéke alacsonyabb halálozási kockázattal járt összességében és nőknél, míg férfiaknál nem volt ilyen kapcsolat.
Genetikai asszociációk és GWAS eredmények
Az egyes aminosavakhoz kapcsolódó genetikai variánsokat feltérképeztük. Fenilalanin esetén 2422, míg tirozin esetén 11 379 génvariánst találtunk genom-szerte jelentősnek. Nemek szerint is elkülönítettük ezeket az asszociációkat.
A kiválasztott SNP-k olyan génekhez kötődtek, amelyek kritikusak az aminosav metabolizmusában, transzportjában és szabályozásában, például a PAH (fenilalanin-hidroxiláz), amely a fenilalanint alakítja át tirozinná.
Mendelian randomizációs elemzés
A genetikai predikció alapján magasabb fenilalanin szint hosszabb élettartammal társult férfiaknál, de nem mutatkozott kapcsolat összességében vagy nőknél. Ezzel szemben a magasabb genetikai tirozin szint rövidebb élettartammal járt mindkét nemben és összességében is.
Többváltozós MR-rel igazoltuk, hogy a tirozin önállóan kapcsolódik rövidebb élettartamhoz férfiaknál (kb. 0,9 évvel kevesebb életév), míg nőknél ez a kapcsolat nem volt egyértelmű. Fenilalanin önálló hatása nem volt kimutatható a tirozin kontrollja mellett.
Megbeszélés
Új tudományos eredmények: Ez az első olyan átfogó tanulmány, amely epidemiológiai és genetikai módszerekkel vizsgálta a tirozin és fenilalanin szerepét az emberi élettartamban. Az eredmények alapján a tirozin magas szintje káros lehet az élettartamra nézve, különösen férfiaknál.
Biológiai mechanizmusok: A tirozin fontos előanyaga több neurotranszmitternek (dopamin, noradrenalin, adrenalin), amelyek befolyásolják hangulatot, kogníciót és stresszválaszt – ezek pedig kulcsfontosságúak lehetnek anyagcsere-egészségben és öregedésben. Emellett a tirozin befolyásolhatja az inzulinrezisztenciát is, amely ismerten káros hatással van az egészségre és élettartamra.
Nemi különbségek: Az eredmények arra utalnak, hogy a tirozin hatása eltérő lehet férfiak és nők között. Ez részben magyarázható lehet hormonális különbségekkel és azok kölcsönhatásával az idegrendszeri neurotranszmitterekkel.
Korlátok: Bár az MR módszer csökkenti a torzulások esélyét, néhány korlátozás fennáll: például csak európai származású résztvevők adatai álltak rendelkezésre; az aminosavakat csak egyszer mérték; valamint genetikai asszociációk alapján becsültük meg az élettartamot szülői életkor segítségével.
Következtetések
A tirozin csökkentése azoknál az embereknél, akiknél magas koncentrációban van jelen ez az aminosav, potenciálisan hozzájárulhat az élettartam meghosszabbításához – különösen férfiaknál. A fenilalanin önállóan nem mutatott ilyen kapcsolatot.
Eredményeink rámutatnak arra is, hogy fontos tovább kutatni a nem-specifikus biológiai mechanizmusokat, amelyek befolyásolják ezen aminosavak hatását az öregedésre.
Módszertani részletek
Kohorsz tanulmány
A UK Biobank adatbázisából kiválasztottuk azon résztvevőket (40–69 éves kor között), akiknél rendelkezésre álltak plazma fenilalanin- és tirozin-mérések valamint halálozási adatok. A Cox regressziós modellekkel korrigáltunk életkorra, testtömeg-indexre (BMI), társadalmi-gazdasági státuszra (Townsend index), dohányzásra, alkoholfogyasztásra, fizikai aktivitásra, etnikumra és iskolai végzettségre.
Mendelian randomizációs elemzés
- Genetikai variánsokat választottunk ki erős asszociációval (genom-szerte jelentős SNP-k) mindkét aminosavra vonatkozóan.
- Ezeket alkalmaztuk nagy mintán alapuló GWAS eredményekre (szülők elért életkora) annak érdekében, hogy feltárjuk okozati kapcsolatukat az élettartammal.
- Többváltozós MR-rel elkülönítettük egymástól a fenilalanin és tirozin független hatását.
- További érzékenységi elemzéseket végeztünk pleiotrópia kizárására (MR-PRESSO, MR-Egger stb.).
Fontosabb statisztikai eredmények
| Aminosav | Nem | Hazard arány (HR) | 95% CI | P-érték |
|---|---|---|---|---|
| Fenilalanin (megfigyelés) | Összesen | 1.04 / SD növekedés | 1.03–1.05 | <1e-8 |
| Tirozin (megfigyelés) | Férfiak | 1.03 / SD növekedés | 1.01–1.05 | 5.5e-3 |
| Tirozin (megfigyelés) | Nők | 1.00 / SD növekedés | 0.98–1.03 | 0.72 (nem szignifikáns) |
| Tirozin (MR) | Férfiak (multivariable MR) | -0.91 év életév csökkenés/genetikai SD növekedés | -1.60 – -0.21 év | <0.05 |
| Tirozin (MR) | Nők (multivariable MR) | -0.36 év életév csökkenés/genetikai SD növekedés | -0.96 – 0.23 év (nem szignifikáns) | >0.05 |
| Fenilalanin (MR multivariable) | Minden nem (tirozin kontroll mellett) |
Nincs jelentős kapcsolat | – | – |
Kitekintés: gyakorlati jelentőség és további kutatások iránya
A dietetikusoknak és egészségügyi szakembereknek fontos lehet figyelembe venniük a fehérjebevitel minőségét és összetételét – különösen olyan étrendi stratégiák esetén, amelyek célja az egészséges öregedés támogatása.
Bár jelenleg népszerűek bizonyos aminosav-kiegészítők – például a tirozin –, kutatásunk arra figyelmeztethet arra vonatkozóan is, hogy hosszú távon ezek alkalmazása nem feltétlenül előnyös az élettartam tekintetében.
További mechanisztikus vizsgálatok szükségesek annak megértésére is, hogy milyen molekuláris útvonalakon keresztül fejti ki hatását a tirozin – különös tekintettel a nemi hormonokkal való kölcsönhatásokra.
Zárszó
Eredményeink új perspektívát nyújtanak arra vonatkozóan, hogyan befolyásolhatják bizonyos aminosavak – elsősorban a tirozin – az emberi élettartamot nemenként eltérő módon. Ez hozzájárulhat személyre szabott táplálkozási ajánlások kialakításához is az egészséges öregedés érdekében.
