A városokban a coworking központok összekötik az embereket és az ötleteket, elősegítve a fejlődést. Egy hasonló jelenség zajlik a rákos sejtek belsejében is, ám itt nem előrehaladást, hanem a betegség felerősödését eredményezi. A Texas A&M Egyetem Egészségtudományi Központjának (Texas A&M Health) kutatói egy ritka és agresszív veserákfajta sejtjeiben fedezték fel ezt az összetett folyamatot.
A kutatás háttere és jelentősége
Az új tanulmány, amely a Nature Communications folyóiratban jelent meg, feltárja, hogyan használja fel az RNS – amely normál esetben csak üzenetvivőként működik – egy speciális „cseppközpontokat” alkotva a sejtmagban. Ezek a folyadékszerű képződmények parancsnoki központként funkcionálnak, aktiválva a növekedést serkentő géneket. A kutatócsoport azonban nem állt meg az észlelésnél: molekuláris kapcsolót fejlesztettek ki, amely képes igény szerint feloldani ezeket a cseppeket, ezzel megszakítva a rák növekedését már az alapoktól.
Az RNS mint építőmunkás
A vizsgált rákfajta, az ún. transzlokációs vesesejtes karcinóma (tRCC), főként gyermekeket és fiatal felnőtteket érint, és jelenleg szinte nincs hatékony terápiája. Ez a betegség TFE3 onkofúziók miatt alakul ki – olyan hibrid gének keletkeznek, amikor kromoszómák helytelenül cserélődnek vagy kapcsolódnak össze.
Korábban nem volt világos, hogy ezek az onkofúziós fehérjék miként hajtják előre az agresszív tumorokat. A Texas A&M kutatói most kimutatták, hogy ezek a fúziós fehérjék az RNS-t szerkezeti vázként használják fel. Az RNS nem csupán passzív hírvivőként működik, hanem aktívan összeállítja ezeket a cseppeket – más néven kondenzátumokat –, amelyek kulcsfontosságú molekulákat gyűjtenek össze. Ezekből alakulnak ki azok a transzkripciós központok, amelyek beindítják a rákot elősegítő géneket.
„Az RNS nem csupán passzív hírvivő, hanem aktív szereplő, amely segít ezeknek a kondenzátumoknak az építésében,” mondta Yun Huang PhD, a Texas A&M Egészségtudományi Intézetének professzora és a tanulmány vezető szerzője.
A kutatók azt is felfedezték, hogy egy PSPC1 nevű RNS-kötő fehérje stabilizátorként működik, megerősítve ezeket a cseppeket és még hatékonyabbá téve őket a tumor növekedésének előmozdításában.
Hogyan fejtették meg ezt a bonyolult mechanizmust?
A rejtett folyamat feltárásához a kutatócsoport számos modern molekuláris biológiai eszközt alkalmazott:
- CRISPR génszerkesztés: lehetővé tette az onkofúziós fehérjék „megjelölését” betegből származó ráksejtekben, így pontosan követni tudták elhelyezkedésüket.
- SLAM-seq: egy újgenerációs szekvenálási módszerrel mérték az újonnan képződött RNS-t, feltérképezve mely gének aktiválódnak vagy inaktiválódnak a cseppek kialakulásakor.
- CUT&Tag és RIP-seq: segítségével meghatározták, hol kötődnek ezek az onkofúziós fehérjék DNS-hez és RNS-hez, feltárva célpontjaikat.
- Proteomika: katalogizálták azokat a fehérjéket, amelyek beépülnek ezekbe a cseppekbe – így azonosították kulcsszereplőként a PSPC1-et.
Ezeknek az eljárásoknak köszönhetően sikerült részletesen feltérképezniük azt, hogyan használják ki az onkofúziók az RNS-t daganatnövekedést elősegítő központok létrehozására.
A daganatos központok feloldása: új terápiás lehetőség
A felfedezés önmagában izgalmas volt, de a kutatócsoport tovább ment: meg akarták vizsgálni, hogy ha ezek a cseppek valóban a rák motorjai, akkor lehetséges-e őket leállítani.
Ennek érdekében egy nanorészecske-alapú kémogenetikai eszközt fejlesztettek ki – lényegében egy tervezett molekuláris kapcsolót. Működése:
- Egy nanorészecske (egy mini antitest-fragmentum) össze van kapcsolva egy „feloldó” fehérjével.
- A nanorészecske rákapcsolódik a rákot hajtó fúziós fehérjékre.
- Kémiai aktiválás hatására a feloldó fehérje elbontja ezeket a cseppeket, szétrombolva ezzel a daganatos központokat.
Az eredmény lenyűgöző volt: mind laboratóriumi sejttenyészetekben, mind egérmodellben megállt a tumor növekedése.
„Ez különösen izgalmas eredmény tRCC esetén, ahol ma nagyon kevés hatékony kezelési lehetőség áll rendelkezésre,” mondta Yubin Zhou MD, PhD, professzor és a Transzlációs Rákkutató Központ igazgatója. „A kondenzátum-képződés célzott kezelése teljesen új megközelítést kínál számunkra – olyat, amit hagyományos gyógyszerek eddig nem tudtak elérni. Ez lehetőséget nyit precízebb és potenciálisan kevésbé toxikus terápiák fejlesztésére.”
További kilátások: új terápiás stratégiák gyerekrákok ellen
A kutatócsoport számára talán legfontosabb eredmény nem csupán maga az RNA által épített daganatos központok megfigyelése volt, hanem annak bizonyítása is, hogy ezeket lebontani is lehet.
„Azáltal, hogy feltérképeztük ezen fúziós fehérjék kölcsönhatását az RNS-sel és más sejtes partnerekkel, nemcsak azt magyarázzuk el miért olyan agresszív ez a rákfajta, hanem olyan gyenge pontokat is feltárunk amelyek terápiásan kihasználhatók,” emelte ki Lei Guo PhD, kutatóasszisztens professzor az Intézetből.
Mivel sok gyermekrákot is hasonló fúziós fehérjék hajtanak előre, ennek az eszköznek szélesebb körű alkalmazási lehetőségei lehetnek. Egy olyan módszerrel ugyanis amely képes feloldani ezeket a kondenzátumokat általánosan is megszakítható lehetne többféle rák növekedési mechanizmusa már egészen korai stádiumban.
Miért fontos ez?
A tRCC körülbelül 30%-át teszi ki gyermekek és serdülők veseráknak. Az érintett betegek és családjaik számára azonban jelenleg korlátozottak a kezelési lehetőségek és gyakran rosszak az eredmények. Ez a kutatás nemcsak azt magyarázza el részletesen hogyan szervezi meg magát ez a rák növekedési gépezete, hanem kézzelfogható módot kínál annak megállítására is.
„Ez a munka jól példázza azt is, milyen erőt adhatnak az alapkutatások ahhoz, hogy új reményt nyújtsanak fiatal betegek számára akik súlyos betegségekkel néznek szembe,” tette hozzá Yun Huang.
Ahogy egy coworking központ áramellátásának megszakítása leállítja ott minden tevékenységet, úgy ezeknek a daganatos „cseppközpontoknak” feloldása is képes lehet megakadályozni a rák növekedését. Az RNA aktív szerepével kapcsolatos felismerések és egy új molekuláris kapcsoló megalkotása révén tehát jelentős lépéssel kerültünk közelebb ahhoz, hogy hatékonyabban kezeljük ezt az egyik legnehezebben gyógyítható gyermekrákot.