Az Alzheimer-kór (AD) egy olyan neurodegeneratív betegség, amelyet a fehérjék kóros összecsapódása jellemez az agyban. Az utóbbi időben egyre nagyobb figyelmet kapott, hogy a vér összetevői milyen szerepet játszhatnak a betegség előrehaladásában. Egy friss kutatásban fiatal és idős vad típusú egerek vérét infundálták transzgénikus egerekbe, amelyek az Alzheimer-kór amiloid lerakódását modellezik. Az eredmények szerint az idős donorok vérével kezelt egerek memóriazavarokat és fokozott Aβ-fehérje felhalmozódást mutattak, miközben a proteomikai elemzés szinaptogenezishez és endokannabinoid rendszerhez kapcsolódó változásokat tárt fel. Kiemelkedett az α2δ2 fehérje szerepe, amely a neuronális kalcium szabályozásában játszik központi szerepet, mint potenciális mediátor. Ez a tanulmány új megvilágításba helyezi a vér szerepét az Alzheimer-kór patológiájában, és új terápiás célpontokat jelöl ki.
Miért fontos a vér az Alzheimer-kórban?
Az Alzheimer-kór klasszikusan az agyban felhalmozódó kóros amiloid-β (Aβ) és tau fehérjék miatt alakul ki. Ezek a fehérjék toxikusak, és lerakódva plakkokat képeznek, amelyek károsítják az idegsejteket. Hosszú ideig azt hittük, hogy ezek a plakkok kizárólag az agyban vannak jelen, de egyre több bizonyíték mutatja, hogy a test más részein is megtalálhatók – például a retina, bőr vagy érrendszer szöveteiben.
Ez azért érdekes, mert ha a kóros Aβ fehérjék jelen vannak a periférián is, akkor ezek hozzájárulhatnak az agyi amiloidózis terjedéséhez vagy súlyosbodásához. Ez pedig új terápiás lehetőségeket nyit meg: például a vérből történő Aβ eltávolítás vagy tisztítás révén csökkenthető lehet az agyi lerakódás.
Fiatal vér kontra öreg vér – miért számít?
A fiatal vér „varázserejéről” már régóta beszélnek: állatkísérletekben fiatal állatok vérének átadása idősebbeknek javította azok fizikai és kognitív állapotát. Az Alzheimer-kór esetében is számos kutatás igazolta, hogy fiatal vér infúziója csökkentheti az amiloid plakkokat és javíthatja a memóriát.
Ezzel szemben kevesebb figyelem irányult arra, hogy mi történik, ha idős vért juttatunk fiatalabb vagy beteg állatokba. Ez a kutatás pont ezt vizsgálta: milyen hatással van az idős vad típusú egerek vére egy Alzheimer-modell egerek agyi patológiájára?
A kutatás menete – hogyan zajlott?
A kutatók Tg2576 transzgénikus egereket használtak, amelyek emberi amyloid prekurzor fehérjét hordoznak, így természetes módon kialakul náluk az amiloid lerakódás. Ezeket az egereket két csoportra osztották: egyik csoport hetente kapott infúziót fiatal (50-75 napos), másik csoport pedig idős (443-532 napos) vad típusú egerek véréből.
Összesen 30 infúziót kaptak hetente egyszer, majd 12 hónapos korban értékelték őket viselkedéses tesztekkel (Barnes labirintus), valamint különböző biokémiai és mikroszkópos vizsgálatokkal.
Memóriazavarok – tényleg rosszabb lett az öreg vért kapó egerek memóriája?
A Barnes labirintus teszt során kiderült: bár mindkét csoport hasonlóan tanult meg eligazodni a labirintusban, azok az egerek, akik idős donorvért kaptak, jelentősen nehezebben emlékeztek vissza rövid- és hosszútávon arra, hol található a menekülő helyiség. Ez azt jelzi, hogy az öreg vér valamilyen módon rontja a térbeli memóriát egy Alzheimer-modellben.
Agyi amiloid lerakódások – hol és hogyan változtak?
Immunhisztokémiai vizsgálatokkal kimutatták, hogy azoknál az egereknél, akik öreg vért kaptak, jelentősen több Aβ lerakódás volt kimutatható főként az agykéreg területén. Érdekes módon a hippokampuszban nem volt ilyen különbség.
Egyéb módszerekkel (Thioflavin-S festés) nem találtak eltérést a plakkok tömörségében vagy mennyiségében – ez arra utalhat, hogy inkább diffúzabb Aβ lerakódások növekedtek meg az öreg vért kapott állatoknál.
Továbbá megfigyelték, hogy az amyloid prekurzor fehérje (APP) szintje is magasabb volt azoknál az egereknél, akik idős donorvért kaptak – ez részben magyarázhatja a megnövekedett amiloid lerakódást.
Nem csak gyulladás – más mechanizmusok is működnek
Bár általában Alzheimer-kór esetén megnövekedett gliaaktivációt várnánk (azaz több aktivált asztrocita és mikroglia), ebben a vizsgálatban nem találtak különbséget ezen sejtek aktivitásában két csoport között. Ez arra utalhat, hogy más mechanizmusok is közrejátszanak abban, hogyan befolyásolja az öreg vér az agyi patológiát.
Milyen molekuláris változások történtek? Proteomikai elemzés
A kutatók mélyebb betekintést akartak nyerni abba, hogy milyen fehérjék szintje változik meg az agyban a különböző kezelések hatására. Több mint 3300 fehérjét tudtak kvantifikálni masszaspektrometriával.
Kiemelten olyan útvonalakat találtak érintettnek, amelyek:
- Szinaptogenezis – új szinapszisok kialakulása
- cAMP-mediált jelátvitel
- Endokannabinoid rendszer – amely fontos szerepet játszik neuronális kommunikációban
Különösen érdekes volt két fehérje:
- CACNA2D2 (α2δ2): ez egy kalciumcsatorna-alfehérje, amely szabályozza a neuronális kalcium beáramlását – kulcsfontosságú folyamat idegsejt működésében és plaszticitásában.
- BRAF: egy kináz enzim, amely részt vesz sejtosztódási és differenciációs folyamatokban; neurodegenerációval kapcsolatos gyulladásos folyamatokban is szerepet játszhat.
Ezeknek a fehérjéknek a szintje jelentősen megemelkedett azoknál az egereknél, akik öreg vért kaptak. Ez arra utalhat, hogy ezek közvetítik azt a káros hatást, amit az idős vér okoz.
Milyen következtetések vonhatók le ebből?
Egyértelműen látszik: nem csak a fiatal vér lehet „varázserő”, hanem az öreg vér is hordoz olyan tényezőket, amelyek ronthatják az idegrendszer állapotát és elősegíthetik az Alzheimer-kór patológiájának súlyosbodását. Ez persze nem meglepetés annak fényében, hogy maga az életkor is legfőbb rizikófaktor.
A kutatás rámutat arra is, hogy ezeknek a hatásoknak térbeli specifitása van: főként az agykéregben láthatók változások. Az is érdekes fejlemény volt számomra személy szerint – hiszen sokan csak azt gondolják elsőre –, hogy nem minden gyulladásos marker változott meg jelentősen; tehát komplexebb mechanizmusokról van szó.
Az α2δ2 fehérje mint új terápiás célpont?
A proteomikai adatok alapján ez a kalciumcsatorna-alfehérje kulcsszereplő lehet abban, hogyan befolyásolja az öreg vér a memóriafunkciókat és amiloid lerakódást. Mivel ez egy ioncsatorna komponens, gyógyszeresen potenciálisan jól célozható – ami izgalmas perspektívát nyit meg!
Mire számíthatunk tovább?
Bár ez egy nagyon alapos munka volt számos módszerrel alátámasztva (viselkedéses tesztek, immunhisztokémia, proteomika), még mindig sok kérdés maradt nyitva:
- Melyek pontosan azok a faktorok vagy molekulák az öreg vérben, amelyek károsítanak?
- Hogyan lehetne ezeket blokkolni vagy ellensúlyozni?
- Mennyire fordíthatók le ezek az eredmények emberekre?
- Milyen hosszútávú hatásai vannak ezeknek a kezeléseknek?
- Milyen szerepe van más sejttípusoknak vagy immunválaszoknak ebben?
Ezek mind izgalmas kutatási irányok lesznek hamarosan.
Zárszóként
Szerintem ez a tanulmány nagyon jól mutatja meg azt iskolapéldán keresztül: nem elég csak azt nézni, mit adunk hozzá (fiatal vér), hanem azt is érdemes vizsgálni komolyan: mit veszünk el vagy mit viszünk be „rosszat” (öreg vér). Az Alzheimer-kór komplex betegség; minden apró részlet számít abban, hogyan alakul ki vagy súlyosbodik.
Ha belegondolsz: milyen lenne egyszer olyan terápiát kapni, ami nem csak tünetileg segítne? Hanem ténylegesen visszafordítaná vagy lassítaná ezt a rettegett betegséget? Talán pont ilyen irányból érkezhet majd áttörés – amikor már nem csak magát az agyat nézzük izoláltan.
