Bevezetés
A kannabisz használata gyakori a skizofrénia diagnózisával élők körében, és ismert, hogy súlyosbíthatja a pszichotikus tüneteket, valamint növelheti a relapszus kockázatát. Az utóbbi években a kannabidiol (CBD) mint potenciális terápiás szer került előtérbe, különösen a pszichózis kezelésében. Jelen cikk egy 2021 októbere és 2023 júliusa között Londonban, a King’s College Hospital NIHR Klinikai Kutatóközpontjában végzett kettős vak, randomizált, kétkarú, crossover laboratóriumi vizsgálat részletes bemutatását tartalmazza, amely azt vizsgálta, hogy a CBD képes-e mérsékelni a kannabisz akut hatásait skizofréniában szenvedő betegeknél.
Vizsgálati terv és résztvevők
A kutatásba olyan felnőtteket vontak be (18-65 év között), akik skizofrénia vagy skizoaffektív zavar diagnózisával rendelkeztek (ICD-10 kritériumok alapján), klinikailag stabil állapotban voltak legalább három hónapja, és rendszeresen (legalább heti rendszerességgel) használtak kannabiszt az elmúlt három hónapban. Fontos feltétel volt továbbá, hogy a résztvevők vagy kezelőorvosaik szerint a kannabisz használata súlyosbítja tüneteiket vagy növeli a relapszus kockázatát.
A kizárási kritériumok közé tartozott az extrém mértékű kannabiszhasználat (napi 2 gramm felett), alkoholfüggőség vagy más illegális szerfüggőség (kivéve kannabisz), terhesség vagy szoptatás, valamint olyan egészségügyi állapotok, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eljárások elviselhetőségét vagy az eredményeket.
Szűrési látogatás és előkészítés
A résztvevők írásbeli beleegyezés után átestek egy alapos szűrésen: fizikai állapotfelmérésen, vizelet- és kilégzési teszteken droghasználat és alkoholfogyasztás kimutatására, valamint vérvizsgálaton az antipszichotikumok szedésének igazolására. Ezt követően gyakorolták a vizsgálati protokollt, beleértve a vaporizer használatát és kognitív illetve pszichopatológiai teszteket.
Randomizáció és vakítás
A kezelési rendet egy független statisztikus állította össze blokkrandomizációval (4-es blokkméret). A vizsgálat kettős vak volt: sem a résztvevők, sem a kutatók nem tudták, ki melyik kezelést kapja. A CBD és placebo kapszulák megjelenése teljesen azonos volt.
Vizsgálati gyógyszerek és adagolás
- CBD kapszulák: 200 mg tiszta (>99.9%) természetes eredetű CBD-t tartalmaztak THC nélkül.
- Kannabisz alapú termékek: Adven EMT-1 (THC 19%, CBD <1%) és Pedanios 20/1 (THC 18.6–19.8%, CBD <0.1%) vaporizerrel adagolva.
A CBD-t 1000 mg-os dózisban (5 × 200 mg kapszula) étellel együtt adták be (általában joghurt). A kannabisz kihívást három órával később hajtották végre inhalációval: 20 mg THC-t tartalmazó virágzatot vaporizerrel melegítettek fel 210 °C-ra, majd egy átlátszó ballonba töltötték. A résztvevők légzésüket 8 másodpercig visszatartva lélegezték be az anyagot két inhaláció között szintén 8 másodperces szünettel.
Dózis-emelési protokoll
Azoknak a résztvevőknek, akik nem mutattak jelentős pszichotikus reakciót 20 mg THC-ra (PANSS pozitív alskála emelkedése ≥3 pont), lehetőségük volt magasabb dózisú kísérleteken is részt venni: először 40 mg-on, majd szükség esetén 60 mg-on. Minden új adag esetén újrarandomizálták őket.
Kísérleti eljárás
Minden kísérleti napon a résztvevők vizeletmintát adtak az anyaghasználat ellenőrzésére (kivéve kannabisz), kilégzési tesztet alkoholszint mérésére, majd pszichiáter értékelte őket józan állapotuk megerősítésére. A pszichopatológiai méréseket CBD/placebo beadása előtt végezték el, majd több időpontban ismételték. Kognitív teszteket minden kísérlet során egyszer végeztek el kb. 20 perccel a kannabisz inhaláció után.
Kimeneti mérőszámok
Hopkins verbális tanulási teszt – késleltetett visszahívás (HVLT-R)
A fő kimeneti változó volt. Ez egy verbális memóriafeladat, ahol egy listából kell minél több szót felidézni három tanulási próbálkozás után, majd késleltetett visszahívással kb. 20-25 perc múlva. Az alacsonyabb pontszám rosszabb teljesítményt jelez.
Pozitív és negatív szindróma skála (PANSS)
A skála arany standardnak számít skizofrénia tüneteinek súlyosságának mérésére. Különösen a pozitív alskálát vizsgálták mint elsődleges pszichopatológiai eredményt. Az értékelést képzett pszichiáter végezte félstrukturált interjú keretében.
Pszichotomimetikus állapot kérdőív (PSI)
Szubjektív pszichotikus tüneteket mérő kérdőív hat dimenzióban: téveszmék, perceptuális torzulások, kognitív zavarok stb.
Társadalmi paranoia állapot skála (SSPS)
Tíz tételes kérdőív üldözési gondolatok mérésére.
Állapot-szorongás kérdőív (STAI-S)
Szorongásszint mérésére szolgáló 20 tételes skála három időpontban: CBD/placebo beadása előtt, közvetlenül kannabisz előtt és 20 perccel utána.
Munkamemória teszt – számjegy sorozatok előre- és visszafelé
A munkamemória kapacitását mérte növekvő hosszúságú számjegy-sorozatok felidézésével.
Vizuális analóg skálák (VAS)
Különféle szubjektív érzések intenzitását mérték egy 100 mm-es vonalon jelölve pl.: „Érzem-e a drog hatását”, „Szeretem-e”, „Tiszta-e az elmém”, „Fáradt vagyok” stb., hét időpontban.
Farmakokinetika és fiziológiai mérések
Vérmintákat gyűjtöttek hat időpontban CBD/placebo beadása előtt és után valamint kannabisz inhaláció után különböző időközönként. Kannabinoid koncentrációkat ultra nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával mérték. Emellett pulzust, vérnyomást és testhőmérsékletet is monitoroztak többszörös időpontokban.
Statisztikai elemzés
A vizsgálat regisztrálva volt Clinicaltrials.gov-on (NCT04605393) és Open Science Framework-en is. Az elsődleges elemzés per-protokoll alapú volt – csak azok adatait vették figyelembe, akik befejezték az adott kísérleti fázist. Lineáris kevert modelleket alkalmaztak az eredmények elemzésére; több összehasonlítás esetén Benjamini-Hochberg korrekciót alkalmaztak; p<0.05 értéket tekintettek szignifikánsnak.
Eredmények
Résztvevők toborzása és dózis-emelés
273 személyt szűrtek; közülük 92-t hívtak be részletes értékelésre; végül 37-en végeztek legalább egy kísérletet; 30-an fejezték be per-protokoll módon két alkalommal THC 20 mg dózis mellett. Közülük 19 mutatott jelentős pszichotikus reakciót; továbbiak magasabb THC dózisokat kaptak szükség szerint.
Kognitív eredmények – HVLT-R késleltetett visszahívás
A CBD csoportban jelentősen rosszabb teljesítményt tapasztaltak késleltetett verbális emlékezetben (átlagosan 3.5 pont), mint placebo alatt (4.8 pont), ami statisztikailag szignifikáns különbség volt (p=0.001).
Pszichopatológiai eredmények – PANSS pozitív alskála
A CBD csoportban nagyobb mértékű pozitív tünetek súlyosbodását mérték cannabis inhaláció után (átlagos emelkedés +5 pont), mint placebo alatt (+2.9 pont), ami szintén szignifikáns volt (p=0.01). Kiemelendő, hogy hét résztvevőnél jelentős (>9 pont) emelkedést tapasztaltak csak CBD mellett (p=0.000005).
Egyéb megfigyelések
- Nincs különbség a résztvevők által érzékelt intoxikáció mértékében CBD vagy placebo mellett.
- Nincs hatás negatív tünetekre vagy más kognitív/pszichopatológiai változókra.
- A CBD csoportban nagyobb vérnyomás-emelkedést regisztráltak (p=0.04 korrigálva).
- Két kezeléshez köthető mellékhatás fordult elő: egyiknél átmeneti üldözési téveszmék jelentkeztek; másiknál magas vérnyomás – mindkettő CBD mellett történt.
- A vakítás megfelelő volt mind résztvevők mind kutatók részéről.
- A farmakokinetikai elemzés nem mutatott eltérést THC vagy aktív metabolitjai plazmaszintjében CBD mellett; azonban nőtt az inaktív metabolit koncentrációja.
- Kimutatták továbbá korrelációt a CBD plazmaszintje és mind pszichotikus tünetek súlyosbodása, mind memóriaromlás között.
Megbeszélés
Eredményeink azt mutatják, hogy a CBD nem csökkenti hanem fokozza a THC akut negatív hatásait verbális memória és pozitív pszichotikus tünetek tekintetében skizofréniában szenvedő betegek esetén, akik rendszeresen használnak kannabiszt. Ez eltér korábbi egészséges önkénteseken végzett kutatások eredményeitől, ahol inkább védőhatást írtak le.
A farmakokinetikai adatok alapján ez nem magyarázható metabolikus kölcsönhatással; valószínűbb egy farmakodinamikai mechanizmus áll fenn speciálisan ebben betegpopulációban – amelynek endokannabinoid rendszere már eleve eltérhet az egészségesekétől.
Mivel csak olyan betegeket vontunk be akiknek komorbid kannabiszfogyasztási zavara is van, nem tudjuk elkülöníteni hogy ez az eltérés milyen mértékben tulajdonítható magának a skizofréniának vagy inkább a krónikus kannabiszfogyasztásnak.
Bár számos klinikai vizsgálat támogatja a CBD potenciális antipszichotikus szerepét skizofréniában önmagában vagy magas rizikójú személyeknél, jelen eredmények arra figyelmeztetnek hogy a komorbid CUD-val rendelkező betegek esetén óvatosság szükséges lehet CBD alkalmazása során.
Kutatási erősségek és korlátok
- Erősségek: magas orális CBD dózis klinikai relevanciával; THC inhalációs adagolása valós használati módnak megfelelően; dózis-emelési protokoll növelte érzékenységet;
- Korlátok: fix THC adag nem tükrözi mindenki egyéni fogyasztási szokását; csak egyetlen CBD dózis vizsgálata; túlnyomórészt férfi mintaszám; kis elemszám;
- Módszertani előnyök: crossover design; pre-regisztrált statisztikai terv; farmakokinetikai adatok gyűjtése;
- Klinikai relevancia:
Következtetések
Eredményeink alapján jelenleg a CBD nem javasolható akut kannabiszhatás enyhítésére skizofréniában szenvedők körében komorbid CUD-val. Ugyanakkor további kutatás szükséges annak tisztázására, hogy milyen szerepet játszik ebben maga a mentális betegség vagy az addiktológiai státusz külön-külön vagy együtt.
Szerzők: King’s College London NIHR Klinikai Kutatóközpont csapata
Forrás: Clinicaltrials.gov NCT04605393
Kutatási időszak: 2021 október – 2023 július
Helyszín: King’s College Hospital NHS Foundation Trust, London
Kutatási etikai engedély: Health and Social Care Research Ethics Committee A (20/NI/0074)