Az autizmus spektrum zavar (ASD) egy komplex neurofejlődési rendellenesség-csoport, amely jellemzően korai gyermekkorban kezdődik, és súlyos társadalmi kommunikációs nehézségekkel, ismétlődő viselkedésekkel, korlátozott érdeklődési körrel, valamint szenzoros feldolgozási eltérésekkel jár. A globális előfordulási arány gyors növekedése miatt az ASD jelentős kihívást jelent a gyermekek és serdülők életminősége szempontjából.
1. Bevezetés az autizmus spektrum zavarhoz
Az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központjának (CDC) 2023-as adatai szerint az ASD előfordulása 8 éves gyermekek körében 27,6 ezrelék, vagyis minden 36 gyermekből egy érintett. Fiúknál ez az arány közel négyszerese a lányokénak. Kínában a legfrissebb epidemiológiai vizsgálatok szerint az országos prevalencia 0,70% körül mozog.
Bár az ASD gyakorisága magas, kialakulásának pontos oka még nem teljesen ismert. Az etiológia genetikai mutációkat, kromoszómaszerkezeti eltéréseket, gyulladásos folyamatokat, oxidatív stresszt, immunrendszeri diszfunkciót és neurotranszmitter-egyensúly zavart foglal magában.
2. A GABA neurotranszmitter alapvető szerepe az idegrendszer fejlődésében
A gamma-aminovajsav (GABA) a fő gátló neurotranszmitter a gerinces központi idegrendszerében. Szintézise glutamátból történik a glutaminsav-dekarboxiláz (GAD) enzim segítségével, amelynek két izoformája van: GAD65 és GAD67. A GABA csökkenti a neuronok ingerlékenységét és szabályozza a neuronok közötti jelátvitelt, így fenntartva az excitáció-inhibíció (E/I) egyensúlyt.
A GABA működését három fő receptoron keresztül fejti ki: GABAA, GABAB és GABAC receptorokon. Ezek közül a GABAA receptor ligand-gated kloridcsatorna, amely aktiválásakor hiperpolarizálja a neuronokat, míg a GABAB receptor G-protein-kapcsolt receptor, amely lassú és tartós gátló hatást fejt ki.
3. A GABA és az ASD kapcsolata – kutatási eredmények
3.1 GABAerg interneuronok rendellenességei ASD-ben
A mammal agyban a gátló GABAerg neuronok főként interneuronok, amelyek különböző típusokra oszthatók: parvalbumin (PV), szomatostatin (SST), vasoaktív bélpolipeptid (VIP) expresszáló interneuronokra stb. Ezek az interneuronok kulcsszerepet játszanak az agyi hálózatok excitáció-inhibíció egyensúlyának fenntartásában.
ASD-ben ezeknek az interneuronoknak a funkcionális rendellenességei megfigyelhetők különböző agyi régiókban – például prefrontális kéregben, amigdala területén –, amelyek társadalmi viselkedés szabályozásáért felelősek. Az ilyen rendellenességek hozzájárulhatnak az ASD tüneteihez.
3.2 GABAerg jelátviteli útvonalak eltérései ASD-ben
3.2.1 GABA szintézis, felszabadulás és metabolizmus
A GABA bioszintézisének kulcsenzime a glutaminsav-dekarboxiláz (GAD), melynek génexpressziója csökkent ASD-ben. Epigenetikai szabályozási zavarok is kimutathatók a GAD1 gén promóter régiójában.
A GABA felszabadulását és visszavételét többféle transzporter szabályozza (pl. GAT1–3). Ezek működésének zavara hozzájárulhat az idegi hálózatok túlzott excitációjához.
3.2.2 GABA receptorok és azok szerepe
A GABAA receptor kloridcsatornaként működik; aktiválása hiperpolarizálja a neuronokat és csökkenti azok ingerlékenységét. Az NKCC1 és KCC2 kotranszporterek szabályozzák a kloridion koncentrációját, így befolyásolva a receptor polaritását – ez kritikus fontosságú az idegrendszer fejlődése során.
A GABAB receptor GPCR típusú, amely lassabb gátló hatást fejt ki ioncsatornákon keresztül. Csökkent működése ASD-ben kimutatható bizonyos agyi területeken.
3.2.3 Genetikai összefüggések
Több mint 600-1200 gén érintett lehet ASD kialakulásában; ezek között számos olyan gén található, amely közvetlenül vagy közvetve befolyásolja a GABAerg rendszert:
- 15q11-q13 kromoszóma régió: tartalmazza többek között a GABAA receptor alunitségeit (GABRB3, GABRA5, GABRG3), melyek mutációi vagy duplikációi ASD-hez köthetők.
- FMR1: Fragile X szindróma génje; mutációja késlelteti a GABA polaritásváltását és csökkenti a gátló interneuronok számát.
- MECP2: Rett-szindróma génje; mutációja gátolja a GABAerg neuronok fejlődését és funkcióját.
- NLGN család: neuroligin fehérjék szabályozzák a szinaptikus differenciálódást; mutációik E/I egyensúly zavart okoznak.
- SHANK család: postszinaptikus vázfehérjék; hiányuk gátló interneuron funkciók csökkenésével jár.
- CNTNAP2: sejtfelszíni adhéziós molekula; hiánya szociális deficithez vezet egérmodellekben.
- EN2: homeobox transzkripciós faktor; szerepe van a cerebelláris Purkinje sejtek fejlődésében és ASD-ben betöltött szerepe feltételezett.
- DLX család: homeobox gének, amelyek szabályozzák a GABAerg interneuron migrációt és differenciálódást.
- MET: receptor tirozin kináz; részt vesz dendritágazódásban és immunregulációban; kapcsolódik ASD-hez.
4. Klinikai alkalmazások: GABA szintek mérése és gyógyszeres kezelés ASD-ben
4.1 Vérplazma GABA-szintek eltérései
Kutatások vegyes eredményeket mutatnak: egyes vizsgálatok csökkent szérum GABA-t találtak ASD-s gyermekeknél, míg mások emelkedett plazma-GABA-t jeleztek. Ez részben magyarázható az eltérő mérési módszerekkel és mintanagyságokkal.
4.2 Agyszöveti GABA-szintek változásai
Klinikai képalkotó eljárásokkal (PET, SPECT, MRS) kimutatták, hogy bizonyos agyi régiókban – például cerebellumban, prefrontális kéregben – jelentős csökkenés tapasztalható a GABA receptorok sűrűségében vagy koncentrációjában ASD-ben.
4.3 Komorbid állapotok
A gátló rendszer diszfunkciója összekapcsolható epilepsziával, szorongással és figyelemhiányos hiperaktivitási zavarral (ADHD), amelyek gyakran társulnak ASD-vel.
4.4 Gyógyszeres kezelések
4.4.1 GABA receptor agonisták
Klinikai vizsgálatokban alkalmaztak különböző agonistákat (pl. baclofen – GABAB agonista; clonazepam – GABAA agonista), amelyek állatkísérletekben javították az ASD-szerű viselkedést. Humán vizsgálatok eredményei vegyesek: kisebb javulások mellett sok esetben nem bizonyultak statisztikailag szignifikánsnak vagy hosszútávon nem értékelhetők megbízhatóan.
4.4.2 Homotaurin
A homotaurin természetes aminosav-szerű vegyületként hatóanyagként ígéretesnek bizonyult állatkísérletekben: javította a társas viselkedést és csökkentette az oxidatív stresszt VPA által indukált ASD modellben.
4.4.3 Bumetanid
A bumetanid NKCC1 inhibitorként csökkenti az intracelluláris klorid koncentrációt, ezzel elősegítve a gátló hatás érvényesülését. Gyermekeknél végzett klinikai vizsgálatokban mérsékelt javulást mutatott az ASD tüneteiben, de hosszútávú hatásai még nem tisztázottak.
4.4.4 Kannabidiol (CBD)
A CBD pozitív alloszterikus modulátora lehet a GABAA receptoroknak; előzetes kutatások szerint javíthatja az excitáció-inhibíció egyensúlyt és enyhe javulást hozhat társas kommunikációban ASD-ben.
4.4.5 Mezenchimális őssejtek (MSC)
A MSC-k immunmoduláló és regeneráló hatással bírnak; klinikai vizsgálatokban biztonságosnak bizonyultak és enyhe javulást hozhattak ASD tüneteiben, bár kapcsolatuk a GABA rendszerrel még nem tisztázott teljesen.
4.4.6 Probiotikumok és bélmikrobiota transzplantáció (FMT)
A bél-agy tengely modulálása révén ezek az intervenciók befolyásolhatják a neurotranszmitterek termelését is – például növelhetik a bélbaktériumok által termelt GABA mennyiségét –, ami potenciálisan javíthatja az ASD tüneteit.
4.4.7 Egyéb gyógyszerek kapcsolata a GABAA-val
- Acamprosate: lehetséges hatása van a preszinaptikus gátlásra; kis tanulmányokban javulást mutatott FXS-ben.
- L-karnosin: fémion homeosztázist befolyásolva indirekt módon erősítheti a GABA funkciót; klinikai vizsgálatokban enyhe javulást hozott ASD-ben.
- Sodium valproate: növeli a szervezetben lévő GABA mennyiségét; vegyes eredményekkel alkalmazták ismétlődő viselkedések kezelésére ASD-ben.
- Riluzole: fokozza posztszinaptikusan a GABAA receptor működését; kiegészítő kezelésként enyhe javulást mutatott irritabilitásban ASD-s gyermekeknél.
- Flumazenil: benzodiazepin antagonistaként nem bizonyult hatékonynak ASD tüneteinek kezelésében.
5. Összegzés
A jelenlegi kutatások alapján egyértelműen kijelenthető, hogy a gátló neurotranszmisszió – elsősorban a GABAerg rendszer – diszfunkciója központi szerepet játszik az autizmus spektrum zavar patofiziológiájában. A genetikai tényezők komplex hálózatán keresztül befolyásolják az interneuronok fejlődését és működését, ami E/I egyensúly felboruláshoz vezethet az agy különböző régióiban.
Bár számos preklinikai eredmény biztató gyógyszeres terápiás lehetőségeket vetít előre – mint például baclofen vagy bumetanid –, ezek klinikai alkalmazása jelenleg még korlátozottan megalapozott, további nagyobb léptékű kutatások szükségesek mind hatékonyságuk mind biztonságosságuk igazolására.
Forrás: https://www.frontiersin.org/journals/psychiatry/articles/10.3389/fpsyt.2025.1587432/full
