A 19. században az altatás feltalálását az isteni ajándékok egyikének tartották, ám a műtét utáni fájdalomcsillapítás évtizedeken át az opioidokra, az ópium származékaira támaszkodott. Ezek az erős, gyors hatású gyógyszerek ugyan hatékonyak voltak, de súlyos mellékhatásaik miatt komoly függőségi és túladagolási válságot okoztak. 2025 januárjában azonban áttörés történt: az FDA engedélyezte a Vertex Pharmaceuticals új fejlesztését, a Journavx (suzetrigine) nevű, elsőként nem-opioid alapú posztoperatív fájdalomcsillapítót.
Az opioidok története és problémái
Az opioidokat elsősorban nociceptív fájdalom kezelésére használják, amely szöveti sérülésből eredő fájdalmat jelent. A sérülés aktiválja a nociceptorokat – speciális érző idegsejteket –, amelyek jeleket küldenek az agy felé, ahol a fájdalomérzet kialakul.
A hagyományos opioidok az ópiumhoz hasonlóan hatnak, amely a mák növényből származó morfint tartalmaz. Ezek a gyógyszerek a központi idegrendszerben található μ-opioid receptorokhoz kötődnek, gátolva a fájdalom jeleinek továbbítását az agyba. Ezáltal csökkentik a fájdalomérzetet még akkor is, ha a sérülés fennáll.
Az emberi szervezet természetes opioidjai, mint például az endorfinok, rövid ideig enyhítik a fájdalmat stressz vagy sérülés esetén, de ezek gyengébbek és gyorsan lebomlanak. Ezzel szemben a vényköteles opioidok hosszabb ideig és nagyobb dózisban hatnak.
Az opioidok kettős hatása: fájdalomcsillapítás és eufória
Az opioidok nem csak a fájdalmat csillapítják, hanem örömérzetet is kiváltanak. Amikor az agy jutalmazó központjában lévő μ-opioid receptorok aktiválódnak, csökken egy GABA nevű neurotranszmitter termelődése, ami gátolja a dopamin-kibocsátó neuronokat. Ennek következtében nő a dopaminszint, ami eufóriát okoz.
Ez természetes körülmények között rövid ideig tart és ártalmatlan, de egyes esetekben – például genetikai hajlam vagy helytelen gyógyszerhasználat miatt – az opioidok hosszan tartó dopamin-emelkedést idéznek elő, ami függőséghez vezethet.
Kronikus használat esetén a szervezet saját opioid rendszere károsodik: kevesebb természetes opioid termelődik és receptorai érzéketlenné válnak. Ez toleranciához vezet, így egyre nagyobb dózisokra van szükség a normális állapot fenntartásához.
Az opioidválság kezdete és szabályozása
A 19. század végén megjelentek olyan gyógyszerek, mint a morfin, kodein és heroin (utóbbi kezdetben vény nélkül kapható volt). A századfordulóra Bostonban az összes felírt gyógyszer 15%-a opioidtartalmú volt, melyeket menstruációs görcsökre vagy gyermekköhögésre is alkalmaztak. Az Egyesült Államokban mintegy 300 000 ember volt opiátfüggő.
A növekvő problémák miatt 1914-ben elfogadták a Harrison Narcotic Act törvényt, amely először szabályozta az ópium és opiátok forgalmazását.
Journavx: A perifériás megoldás
Ellentétben az opioidokkal, amelyek központi idegrendszerben hatnak, a Journavx (suzetrigine) nem lényegesen befolyásolja az agyat. Ehelyett egy specifikus nátriumion-csatornát céloz meg – a NaV1.8-at –, amely szinte kizárólag perifériás nociceptorokon található meg.
Az ioncsatornák olyan „kapuk” az idegsejt membránján, amelyek nyitásakor ionok áramlanak be vagy ki, így elektromos jelet generálnak. A NaV1.8 csatorna blokkolásával suzetrigine megakadályozza a fájdalomjelek továbbítását az agy felé – tehát nem az agyat célozza meg „felülről”, hanem magukat az idegsejteket „alulról”.
A NaV1.8 csatorna hiánya a központi idegrendszerben azt jelenti, hogy suzetrigine nem vált ki eufóriát vagy légzés- és szívritmus-depressziót – így elkerüli az opioidokra jellemző függőséget és mellékhatásokat.
Miért tartott ilyen sokáig megtalálni ezt a megoldást?
A fájdalom komplex jelenség, mely számos biológiai útvonalon keresztül működik és szoros kapcsolatban áll létfontosságú funkciókkal – például vérnyomással vagy immunválasszal –, ezért nehéz olyan gyógyszert fejleszteni, amely hatékonyan csillapítja a fájdalmat anélkül, hogy káros mellékhatásokat okozna.
Példák korábbi sikertelen próbálkozásokra:
- TRPV1-gátlók: Bár hatékonyan csökkentették a fájdalmat (például csípős ételek okozta érzést), klinikai vizsgálatok során súlyos hőszabályozási zavarokat okoztak (hipertermia).
- Nervus növekedési faktor gátlók (pl. tanezumab): Bár enyhítették az ízületi gyulladásos fájdalmat, súlyos mellékhatásként gyorsan romló osteoarthritist idéztek elő – valószínűleg azért, mert a betegek túlterhelték ízületeiket.
A NaV nátriumion-csatornák felfedezése és jelentősége
A 2000-es évek elején két kutató függetlenül fedezte fel a NaV nátriumion-csatornákat és azok szerepét a fájdalomérzetben:
- Stephen Waxman (Yale Egyetem): Alabama egyik közösségében tanulmányozta az erythromelalgia („Tűzember” szindróma) nevű betegséget, ahol enyhe meleg érzet is intenzív égő fájdalmat vált ki. Ez összefüggött SCN9A gén mutációval, amely NaV1.7 csatornák termeléséért felelős.
- Geoff Woods (Leeds): Pakisztáni közösségekben vizsgálta veleszületett fájdalomérzéketlenséget szintén SCN9A mutációkra visszavezetve.
Ezek genetikai bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy ezek a csatornák kulcsszerepet játszanak a fájdalomérzet kialakulásában.
Kihívások és áttörések: NaV1.7 helyett NaV1.8
Bár kezdetben nagy reményeket fűztek NaV1.7 gátlókhoz, klinikai vizsgálatok kudarcot vallottak: kiderült, hogy NaV1.7 teljes blokkolása nem praktikus gyógyszerként alkalmazva.
Ekkor fordultak figyelmüket NaV1.8 felé – egy másik nátriumion-csatornára –, amely főként perifériás idegeken található meg és kevésbé érinti a központi idegrendszert.
Kutatási nehézségek:
- 2015-ben kiderült, hogy NaV1.8 génmutációk összefüggésbe hozhatók Brugada-szindrómával – egy életveszélyes szívritmus-zavarral.
- Mégis genetikai bizonyítékok támasztották alá NaV1.8 szerepét a fájdalomjelzésben.
- Mesterségesen módosított egerekben NaV1.8 hiánya jelentősen csökkentette az idegi aktivitást sérülés után.
A VX-548 fejlesztése és klinikai vizsgálatai
A Vertex kutatói több mint tíz évig kerestek olyan vegyületeket, amelyek szelektíven blokkolják NaV1.8-at anélkül, hogy más ioncsatornákat befolyásolnának – ez kulcsfontosságú volt annak érdekében, hogy elkerüljék a mellékhatásokat.
- Több mint 50 000 tesztet végeztek naponta speciális E-VIPR technológiával.
- Több generációs NaV1.8 gátló fejlesztése sikertelen volt (VX-150,VX-128,VX-961) dózis- és tolerálhatósági problémák miatt.
- 2022-ben két II. fázisú klinikai vizsgálat pozitív eredményeket hozott VX-548-cal kapcsolatban.
- 2024-ben III. fázisú vizsgálatok igazolták hatékonyságát akut fájdalmak kezelésében minimális mellékhatásokkal.
- Az FDA gyorsított eljárást biztosított VX-548-nak (suzetrigine), amelyet végül 2025 január 30-án engedélyeztek Journavx néven – ez lett az első nem-opioid akut fájdalomcsillapító gyógyszer.
Milyen korlátai vannak jelenleg a Journavx-nak?
- Még nem tesztelték vagy engedélyezték krónikus fájdalmak kezelésére (pl. neuropátiás vagy ízületi eredetű).
- Klinikai vizsgálatokban főként női pácienseken tesztelték (85–98%), mivel műtéti modellekre épültek (pl. bütyökeltávolítás vagy hasplasztika).
- Bár költségesebb (kb. 230 dollár egy hétre biztosítás nélkül), alternatívája lehet enyhe-mérsékelt opioidos kezeléseknek azok számára, akiknél paracetamol vagy ibuprofen nem elegendőek.
- Klinikai vizsgálatokban nem múlta felül teljesen az opioid-acetaminofen kombinációt; inkább kiegészítő lépcsőfok lehet az opioidhasználat mérséklésében.
A jövő perspektívái
A Vertex tovább folytatja kutatásait még hatékonyabb és szelektívebb NaV1.8 gátlók fejlesztése érdekében; emellett vizsgálják ezek kombinációját NaV1.7 gátlókkal is.
Egy III. fázisú klinikai vizsgálat folyamatban van suzetrigine alkalmazására cukorbeteg perifériás neuropátiában – egy krónikus fájdalmakkal járó állapotban.
Záró gondolatok
A Journavx több mint két évtizednyi kutatás eredménye: több milliárd dollár befektetésével több millió molekulát szűrtek át kutatók több ezer beteg adataival együttműködve.
Ez egy hosszú és fáradságos út volt tele kihívásokkal és kudarcokkal – de most végre elérhetővé vált az első valódi alternatíva az opioid alapú posztoperatív fájdalomcsillapítás mellett.
Ez új korszakot nyithat meg mindazok számára, akik műtétek után szenvednek erős fájdalmaktól anélkül, hogy aggódniuk kellene függőség vagy súlyos mellékhatások miatt.
Forrás: https://worksinprogress.co/issue/the-first-non-opioid-painkiller/