A NELL2 egy olyan gén, amely egy glikoproteint kódol, melynek jelentős szerepe van az idegrendszer fejlődése során. Emellett egyre inkább előtérbe kerül a tüdőrák biológiai markerének potenciális szerepeként, különösen az adenokarcinóma típusú daganatok esetében. Ebben a cikkben részletesen bemutatjuk a NELL2 szerkezetét, működését, valamint kutatási eredményeket ismertetünk a tüdőrákban betöltött szerepéről.
Alapfogalmak és terminológia
- Glikoprotein: olyan fehérje, amelyhez szénhidrátok (cukrok) kapcsolódnak az aminosavlánc mentén.
- EGF (Epidermális növekedési faktor): fehérje, amely kulcsfontosságú a sejtnövekedés és differenciálódás szabályozásában.
- Homológ: genetikai értelemben két faj közös őstől származó közös génje.
- Biofolyadék: bármilyen biológiai eredetű folyadék, amelyet a szervezet termel.
- RNA (ribonukleinsav): molekula, amely a DNS alapján íródik át, majd fehérjék szintéziséhez szolgál kódul.
- Patogenezis: a betegség kialakulásának folyamata az első okoktól a tünetekig és szöveti elváltozásokig.
- Onkogenezis: a normál sejtek rákos sejtekké alakulásának folyamata.
- Kontralaterális: a test azon oldala, amely ellentétes az eredeti helyhez képest.
- Izoform: olyan fehérje, amely hasonló biológiai funkciót tölt be, de aminosav-sorrendje eltér egy másiktól.
A MCM projekt háttere
A Mapping Cancer Markers (MCM) projekt a World Community Grid (WCG) globális önkéntes hálózatának számítási kapacitását használja fel több milliárd adatpont elemzésére, amelyek egészséges és rákos szövetmintákból származnak. Eddig 26 olyan emberi gént azonosítottak, amelyek erős kapcsolatban állnak a tüdőrák kialakulásával. 2025 októberéig több mint 2,77 milliárd eredményt generáltak önkéntes eszközök segítségével. A projekt célja új diagnosztikai és prognosztikai markerek feltárása a rákbetegségek jobb megértése érdekében.
Legutóbbi kutatásaink fókuszában az ecdysoneless cell cycle regulator (ECD) gén állt, amely fontos szerepet játszik a daganatsejtek proliferációjában és tumor-szuppresszióban. Ezúttal bemutatjuk a NELL2-t, egy olyan gént, amely kulcsfontosságú az idegrendszer fejlődésében.
NELL2 – A fejlesztő idegrendszer titkos fehérjéje
A NELL2 szerkezete és funkciója
A NELL2 egy glikoprotein, amelyet az idegrendszer fejlődése során termelnek a sejtek. Több EGF-szerű ismétlődést tartalmaz, amelyek lehetővé teszik kalcium- és növekedési folyamatokban részt vevő fehérjékhez való kötődést (PMID: 32198364). A NELL2-t együtt fedezték fel a NELL1-gyel mint egy csirkéből származó homológ fehérjét (PMID: 8975702). Az emlősökben is megtalálható számos állatfajban, ami evolúciós jelentőségére utal.
Kifejeződési helyek és biológiai szerepek
Bár elsősorban az idegrendszerben található meg, jelentős expressziót mutat reproduktív szövetekben is, például here és petevezeték területén (lásd Human Protein Atlas, 2. ábra). Ez összefügghet spermium érésével és ösztrogénfüggő agyi változásokkal (PMID: 32499443; PMID: 20538601). A NELL2 fő kutatási területe azonban az idegrendszeri fejlődést szabályozó mechanizmusok feltárása.
A NELL2 sejtek közötti kommunikációt segíti elő úgy, hogy kiválasztódik és biofolyadékokon keresztül információt továbbít más sejteknek. Ezért potenciális biomarker lehet nem invazív diagnosztikai módszerekhez, például vérvizsgálatokhoz.
Agyi régiók szerinti kifejeződés
A NELL2 kifejeződése régiónként eltérő mintázatot mutat az agyban (3. ábra). Például a kisagyban főként gátló jelátviteli sejteken expresszálódik, míg a hippokampuszban inkább serkentő neuronokon található meg (PMID: 18677093). Mindkét típus fontos kalciumfüggő kommunikációs folyamatokat végez.
NELL2 szerepe az axonális irányításban és idegfejlődésben
A gerincvelőben az idegek többsége átkel a test középvonalán (decussatio), így például a jobb oldali érzések főként a bal agyféltekében dolgozódnak fel (4. ábra). Az axonok növekedését számos tényező irányítja annak érdekében, hogy megfelelően kapcsolódjanak az agyhoz (PMID: 24040928).
A NELL2 kötődik az axonokon található Robo3 receptorhoz, amely segíti az axonokat abban, hogy átkeljenek a gerincvelő középvonalán (PMID: 26586761). Az axon először Robo3.1 izoformot fejez ki az átkelés előtt; ezt követően Robo3.2 izoformra vált át, amellyel már nem képes kölcsönhatásba lépni NELL2-vel (PMID: 32198364). Ez biztosítja az axon megfelelő növekedési irányát és funkcióját.
Ezen túlmenően NELL2 kapcsolatba hozható neuroblasztómával is – egy gyermekkorban gyakori daganattípussal –, ahol magas expresszióját kimutatták rákos szövetekben (PMID: 11803583). Ez további kutatásokat igényel daganatképződésben betöltött szerepének tisztázására.
NELL2 jelentősége a tüdőrákban
A tüdőrák világszerte egyik leggyakoribb és legveszélyesebb daganattípus. Különösen nehéz diagnosztizálni és kezelni. Bár NELL2 kifejeződése korlátozott mértékűnek mutatkozik tüdőrákos szövetekben (5. ábra), kutatásaink szerint mégis potenciális biomarker lehet.
Tüdőrák altípusok és NELL2 expresszió
A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) két fő altípusa az adenokarcinóma (ADC) és a laphámsejtes karcinóma (SQC). Míg NELL2-t korábban főként veserákban vagy májrákban vizsgálták, új eredmények szerint ADC-ben magasabb expressziója jelentős túlélési előnyt hozhat (6A. ábra). Ezzel szemben SQC esetén nincs ilyen összefüggés (6B. ábra).
Ezek alapján feltételezhető, hogy mivel ADC mirigysejtekből ered – amelyek váladékot termelnek –, NELL2 mint kiválasztott fehérje fontosabb szerepet játszik ebben a tumorbiológiában. Ez tovább erősíti biomarkerként való alkalmazhatóságát nem invazív diagnosztikában.
Nemi különbségek hatása túlélésre
Kiemelendő továbbá, hogy csak női ADC betegek esetén mutatható ki statisztikailag jelentős túlélési előny magas NELL2 expresszió mellett (7A. ábra), míg férfiaknál ez nem figyelhető meg (7B. ábra). Ez arra utalhat, hogy NELL2 kölcsönhatásba léphet nemi hormonokkal vagy genetikai tényezőkkel.
Bár dohányzás hatását vizsgálva nem találtunk összefüggést NELL2 expresszióval vagy túléléssel ADC vagy SQC esetén, korábbi tanulmányok összekapcsolták az ösztrogén jelátvitelt és NELL2 transzkripcióját az agyban (PMID: 20538601; PMID: 21643849). Ezeket az összefüggéseket érdemes lenne tovább vizsgálni tüdőrák kontextusában is.
Következtetések
A NELL2 gén számos létfontosságú folyamatot befolyásol szervezetünkben – beleértve az idegfejlődést, sejtközti kommunikációt és spermium érését is. Kutatásaink rámutatnak arra is, hogy különösen női adenokarcinómás tüdőrákos betegek esetén magas NELL2 expresszió összefüggésbe hozható jobb túléléssel.
Bár laphámsejtes karcinómában kevésbé releváns ez a kapcsolat, a nemi különbségek miatt felmerülhetnek hormonális vagy genetikai tényezők által befolyásolt tumorbiológiai mechanizmusok. Ezek feltárása új lehetőségeket nyithat prognosztikai markerek fejlesztésében és személyre szabott terápiák kidolgozásában.
A MCM projekt továbbra is elkötelezett ezen kritikus kutatások támogatása mellett – köszönjük minden önkéntesnek hozzájárulását!
Kérdések és visszajelzés
Kérjük, forduljon hozzánk bizalommal kérdéseivel vagy ossza meg véleményét projektünk fórumaiban! Köszönjük támogatását és részvételét a World Community Grid munkájában!
Szeretettel,
A MCM csapata
Forrás: https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/article.s?articleId=827