Ha azt mondom, cisztás fibrózis és Tay-Sachs betegség, elsőre valószínűleg nem ugrik be, hogy ezeknek bármi közük lenne egymáshoz. Az egyik egy tüdőt érintő, légzést nehezítő kórkép, ahol a nyák válik életveszélyessé, a másik pedig az agysejteket pusztító zsíranyag-felhalmozódásról szól. De ha jobban megnézzük, van egy közös nevezőjük: a nonsense mutációk.
Mi az a nonsense mutáció és miért olyan alattomos?
A nonsense mutáció olyan genetikai „stop tábla”, ami arra utasítja a sejteket, hogy hagyják abba egy adott fehérje gyártását. Ez azt jelenti, hogy a sejtek nem tudják elkészíteni a teljes értékű fehérjét, csak egy töredékét – ami általában használhatatlan vagy instabil lesz. És itt kezdődnek a bajok.
A génszerkesztés eddig leginkább arra fókuszált, hogy minden egyes betegséghez külön-külön javítsa ki az adott hibás gént. Ez viszont idő- és erőforrás-igényes folyamat. Nem lenne sokkal okosabb inkább magát a közös problémát megcélozni?
PERT – az univerzális génszerkesztő eszköz
David Liu és csapata a Harvardról most egy olyan új génszerkesztő technológiát fejlesztett ki, amit PERT-nek neveztek el. Ez az eszköz kifejezetten a nonsense mutációkat célozza meg úgy, hogy „átveri” a sejtet: nem hagyja figyelmen kívül ezeket a korai stop jeleket, hanem lehetővé teszi, hogy a fehérjék teljes hosszban elkészüljenek.
Ez nem csak elméletben működik: laboratóriumi emberi sejtekben és egerekben is sikerült helyreállítaniuk a fehérje-termelést egyetlen adag PERT-tel. Ami még izgalmasabb – mivel ez az eszköz beépül a genomba, elvileg egyszeri kezelésről beszélünk.
Miért lehet ez hatalmas előrelépés?
Több mint 7 ezer öröklődő betegség létezik világszerte, amelyek több százmillió embert érintenek. Ezek közül körülbelül 30 millió esetében játszanak szerepet nonsense mutációk. És sajnos ezekre alig van hatékony kezelés vagy gyógymód.
„A leghatékonyabb stratégia az lenne, ha olyan terápiákat fejlesztenénk ki, amelyek több ritka betegség ellen is hatásosak”, írta Kim Keeling az Alabama Egyetemről – aki nem vett részt a kutatásban.
A PERT pont ezt ígéri: egy univerzális génszerkesztőt, ami gyorsabb fejlesztési időt és olcsóbb kezeléseket hozhat. És ami talán még fontosabb: reményt azoknak az embereknek, akik eddig szinte teljesen háttérbe szorultak.
A fehérjék és a genetikai kód bonyolult világa
A testünk igazi munkamániásai a fehérjék. Ezek építik fel szöveteinket és szerveinket, és irányítanak mindenféle biológiai folyamatot – legyen szó immunválaszról vagy éppen az emésztésről.
A fehérjék „terve” DNS-ünkben van elrejtve hárombetűs kódok formájában. Ezeket hívjuk kodonoknak, amelyek mindegyike egy-egy aminosavat jelöl – ezekből állnak össze végül a fehérjeláncok.
Ezeket az információkat az mRNS molekulák viszik el a sejtek „fehérjegyárába”, ahol egy speciális csapat (a tRNS-ek) hozzák az aminosavakat és összerakják őket. Ez olyan, mintha egy futószalagon dolgozó csapat rakná össze egy termék alkatrészeit.
Csakhogy amikor nonsense mutáció lép fel, ez a futószalag hirtelen megáll. Egy hibás stop jel miatt idő előtt leállítják a gyártást – így csak töredékes fehérje készül el, ami vagy instabil vagy nem tudja ellátni feladatát.
Nonsense suppression – hogyan lehet átverni ezt a stop jelet?
Kutatók már korábban is találtak trükköket erre: úgynevezett suppresszor tRNS molekulákat terveztek, amelyek képesek „átcsempészni” aminosavakat ott is, ahol normál esetben megállna a gyártás.
Ezek az apró molekulák olyanok, mint molekuláris csempészek: átverik a sejtet és lehetővé teszik, hogy folytassa a teljes fehérje elkészítését.
Például egereken végzett kísérletekben vírusok segítségével juttatták be ezeket az RNA-kat – és már egyetlen kezelés fél évig tartó javulást hozott. Más esetekben zsírbuborékokba csomagolták őket (ez egy gyakori génterápiás módszer), amivel például cisztás fibrózisban javult az állapotuk.
Mik az eddigi módszerek buktatói?
- Vírusos hordozók: még ha ártalmatlanítottak is, gyakran váltanak ki immunválaszt.
- Zsírbuborékos szállítás:
PONTOSABB ÉS HATÉKONYABB: A PERT technológia
Liu csapata ezért egy egyszeri kezelést célzó megoldáson dolgozott: közvetlenül beilleszteni az utasításokat arra vonatkozóan, hogyan kell suppresszor tRNS-eket gyártani magukban a sejtekben.
Több ezer tRNS variánst tesztelve találtak egy igazán aktív jelöltet. Ezt prime editinggel (egy precíz génszerkesztési módszerrel) alakították át úgy, hogy felismerje és kijavítsa az egyik leggyakoribb hibás stop kodont (UGA).
Ahelyett hogy leállítaná a gyártást, ez az új tRNS beillesztette az aminosavat és folytatta a teljes fehérje összeállítását.
Kísérleti eredmények
A PERT-et különböző emberi sejttípusokon tesztelték petri-csészében – mindegyikben nonsense mutációk voltak jelen cisztás fibrózisra vagy Tay-Sachs betegségre jellemzően. Egyetlen adaggal sikerült növelniük működőképes fehérjék mennyiségét akár 20-70%-kal!
Egy súlyos genetikai betegségben szenvedő egereken (Hurler-szindróma) is kipróbálták: itt hiányzik egy cukormolekulákat lebontó enzim. Egyetlen kezelés után hét héttel már mérhető volt az enzim mennyiségének növekedése (8%), ami csökkentette a káros cukorlerakódást és enyhítette a tüneteket.
Milyen kihívások várnak még?
Bár nagyon ígéretesek ezek az eredmények, azért nem árt óvatosnak lenni. Egyetlen aminosav beillesztése megváltoztathatja egy fehérje térbeli szerkezetét és működését – így nem biztos, hogy minden esetben tökéletes lesz az eredmény.
Keeling szerint valószínűleg nem fog minden nonsense mutációt tökéletesen helyrehozni ez az eszköz – ráadásul jelenleg csak az egyik stop kodonra fókuszálnak (UGA), miközben más típusok is léteznek.
A prime editinggel viszont hosszú távon jelen lehetnek ezek az engineered tRNS-ek anélkül, hogy ismételt kezelésekre lenne szükség – ez nagy előny lehet majd.
Dózisprobléma és jövőkép
Egy másik kihívás lehet majd az optimális dózis megtalálása: ami például májszövetnél működik jól, lehet hogy kevés vagy túl sok lesz más szervekben (szívben vagy tüdőben).
Liu csapata ezért elképzelhetőnek tartja egy PERT-eszköztár létrehozását: különböző változatokat minden szervhez igazítva tárolnának hűtve készenlétben – így bármikor bevethető lenne célzottan.
„Ezzel közelebb kerültünk ahhoz, hogy suppresszor tRNS molekulákat terápiás célra használjunk”, foglalta össze Keeling véleményét.
Összegzés
A PERT technológia nemcsak tudományos áttörés lehet; valódi reményt jelenthet azoknak százezreknek világszerte, akik ritka genetikai betegségekkel élnek együtt nap mint nap. Egy univerzális génszerkesztő eszköz pedig forradalmasíthatja azt is, ahogy ezekkel a betegségekkel bánunk majd – gyorsabban és hatékonyabban.
Szerinted milyen gyorsan juthatunk el odáig, hogy ilyen kezelések mindennapivá váljanak? Én személy szerint nagyon kíváncsi vagyok rá – mert ha sikerül ezt biztonságosan alkalmazni embereken is, akkor tényleg új korszak kezdődhet a génterápiában!
