A közelmúltban megjelent egy figyelemre méltó pilot tanulmány, amely áttörő lehetőséget vetít előre a magas koleszterinszint tartós csökkentésében. A New England Journal of Medicine folyóiratban publikált kutatás szerint egyetlen géncsonkítás segítségével akár véglegesen is mérsékelhető lehet a veszélyesen magas LDL-koleszterin szint, ami potenciálisan megszüntetheti a gyógyszeres kezelések szükségességét.
A tanulmány háttere és célja
A vizsgálat rendkívül kis léptékű volt: mindössze 15 súlyos állapotú beteg vett részt benne. A kutatás elsődleges célja az új gyógyszer biztonságosságának tesztelése volt, amelyet a CRISPR-Cas9 technológiával juttattak be a szervezetbe. Ez a biológiai „olló” képes egy adott gént célzottan kivágni vagy módosítani, így befolyásolva annak működését.
Lenyűgöző előzetes eredmények
A kezdeti adatok szerint az LDL-koleszterin, vagyis a „rossz” koleszterin szintje átlagosan közel 50%-kal csökkent a résztvevőkben. Ez kiemelkedő jelentőségű, hiszen az LDL-koleszterin kulcsszerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában, amelyek világszerte az egyik vezető haláloknak számítanak.
Ezen túlmenően az átlagos trigliceridszint is 55%-kal mérséklődött, ami szintén fontos tényező a kardiovaszkuláris rizikó csökkentésében. A tanulmányt az American Heart Association New Orleans-i tudományos ülésén mutatták be.
A kutatás vezetőinek véleménye
Dr. Steven Nissen, a Cleveland Clinic Sydell és Arnold Miller Családi Szív-, Érrendszeri és Mellkasi Intézetének vezető akadémiai tisztviselője így nyilatkozott: „Reméljük, hogy ez egy tartós megoldás lesz, amelynek segítségével fiatalabb betegek egyetlen génterápiás kezeléssel egész életükre csökkenthetik LDL- és trigliceridszintjüket.”
„Ez egy álom beteljesülése” – tette hozzá Nissen –, „ha 15 évvel ezelőtt valaki azt mondta volna nekem, hogy ilyen eljárás lehetséges, őrültnek tartottam volna.”
Koleszterinszint-célok és jelenlegi kezelési lehetőségek
Dr. Pradeep Natarajan, a Massachusetts General Hospital preventív kardiológiai igazgatója és a Harvard Medical School docense kiemelte, hogy ma már az a cél, hogy azoknál, akiknél fennáll a szívbetegség vagy örökletes hajlamuk van nehezen kontrollálható koleszterinszintre, az LDL-szint jóval 100 mg/dl alá kerüljön – ez ugyanis az amerikai átlag.
Natarajan szerint „a legoptimálisabb koleszterinszint 40-50 mg/dl között van, amit azonban nagyon nehéz kizárólag diétával és életmódváltással elérni.” Hozzátette: „A jelenlegi gyógyszerek már képesek hasonló mértékben csökkenteni az LDL-t, sőt néhány még erősebb is ennél. Ezért meg kell várnunk, hogy ez az új kezelés valóban olyan hatékony-e, mint ahogy az első eredmények sugallják.”
A génszerkesztés előnyei a hagyományos terápiákkal szemben
Dr. Ann Marie Navar, a texasi UT Southwestern Medical Center preventív kardiológusa hangsúlyozta: „Annak ellenére, hogy sokféle terápia áll rendelkezésre, a legtöbb beteg nem tudja megfelelően kontrollálni LDL-szintjét.”
„Ha valaki 20 évesen nagyon magas koleszterinnel él, sokkal ésszerűbb lehet egy egyszeri kezelés alkalmazása, amely nem igényli napi tabletta vagy kétheti injekció folyamatos szedését évtizedeken át” – mondta Navar –, „ennek hatalmas potenciálja van.”
A génszerkesztés alapját képező természetes mutáció
A génszerkesztési ötlet egy ritka genetikai mutációból származik: az ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) gén inaktiválódik azokban az emberekben, akiknél ez előfordul. Ez a gén szabályozza az LDL- és trigliceridszinteket.
Az Egyesült Államokban körülbelül minden 250. embernél fordul elő ez a mutáció, amelynek következtében egész életük során alacsony LDL- és trigliceridszintekkel rendelkeznek anélkül, hogy káros hatások érnék őket. Emellett rendkívül alacsony vagy semmilyen kockázatuk nincs szív- és érrendszeri betegségekre.
Dr. Nissen szerint: „Ez egy természetesen előforduló mutáció, amely védelmet nyújt a szívbetegségek ellen. A CRISPR technológiának köszönhetően most már mások génjeit is módosíthatjuk úgy, hogy hasonló védelmet élvezzenek.”
A kezelés részletei és adagolása
A vizsgálat során különböző dózisokat adtak be intravénás infúzió formájában: egyes páciensek nagyon kis dózisban (0,1 mg/testsúly kg), míg mások nagyobb mennyiségben (0,3–0,8 mg/testsúly kg) kapták meg a kezelést.
Dr. Luke Laffin, a Cleveland Clinic preventív kardiológusa elmondta: „A legmagasabb dózis mellett értük el az átlagosan 55%-os triglicerid- és közel 50%-os LDL-csökkenést. Ez különösen izgalmas eredmény, mert jelenleg nincs olyan terápia, amely egyszerre csökkentené ilyen mértékben mindkét lipidet.”
Egyéb lipidparaméterek változásai és biztonsági megfontolások
A HDL-koleszterin („jó” koleszterin) enyhe csökkenése is megfigyelhető volt – ez azonban nem számít káros mellékhatásnak, hiszen hasonló jelenség tapasztalható azoknál is, akik természetes ANGPTL3-mutációval rendelkeznek.
Dr. Nissen hozzátette: „A leggyakoribb lipidprobléma pácienseink körében a kevert hiperlipémia – amikor egyszerre nehéz kontrollálni mind az LDL-t, mind pedig a triglicerideket. Ezért különösen fontos előrelépés egy olyan kezelés létrejötte, amely mindkettőt egyszerre képes csökkenteni.”
Célzott hatás és hosszú távú biztonságosság
Míg természetes mutáció esetén az ANGPTL3 gén minden sejten inaktívvá válik (izom-, szív-, tüdősejtek stb.), az új gyógyszer kizárólag a májsejteket célozza meg. A máj felelős ugyanis mind a trigliceridek szintéziséért és koleszterintermelésért, mind pedig a vérből történő felesleges koleszterin eltávolításáért.
Ez jelentős biztonsági előnyt jelenthet hosszú távon is: kisebb esély van arra, hogy más szervek génjeit véletlenül módosítsák.
Mellékhatások és biztonsági aggályok
A kezdeti kezelés mellékhatásai enyhék voltak: főként infúziós helyi irritációról számoltak be. Egy résztvevő gerincsérvet szenvedett el, míg egy másiknál májenzim-emelkedést tapasztaltak – ezek azonban két héten belül rendeződtek.
Sajnos egy beteg meghalt fél évvel az infúzió után; ő súlyos előrehaladott szívbetegségben szenvedett és csak minimális dózisban részesült (0,1 mg/testsúly kg), amely várhatóan nem fejti ki hatását.
Dr. Nissen hangsúlyozta: „Nem gondoljuk, hogy halála összefüggésbe hozható lenne a kezeléssel.” Az FDA javaslatára pedig minden résztvevőt további 15 évig követnek majd nyomon esetleges hosszútávú mellékhatások miatt.
Következő lépések: Fázis 2 és 3 klinikai vizsgálatok
A kutatók hamarosan megkezdik a fázis 2-es klinikai vizsgálatokat, majd ezt követően gyorsan indulnak majd a fázis 3-as vizsgálatok is. Ezek célja már nagyobb betegpopuláción igazolni majd az új terápia hatékonyságát és biztonságosságát.
Dr. Nissen optimista: „Reméljük, hogy mindezeket még jövő év végéig sikerül lezárni. Nagyon gyorsan haladunk előre, mert óriási orvosi szükségletet elégíthet ki ez az új kezelés – milliók élnek magas koleszterinszinttel úgy, hogy nem kapnak megfelelő terápiát vagy abbahagyták azt.”
Korlátok és óvatosságra intő tényezők
Bár ígéretesek az első eredmények, korai stádiumban vagyunk még – figyelmeztet Dr. Natarajan –, korábban is voltak hasonlóan biztató gyógyszerek, amelyek később biztonsági aggályok miatt visszaléptek.
„A legfontosabb üzenet jelenleg az: ha valaki már szed koleszterinszint-csökkentőt, akkor ne hagyja abba azt!” – hangsúlyozza Natarajan –, „a hosszabb ideig tartó alacsony LDL-szint jobb eredményeket hozhat hosszútávon.” Például valaki aki csak egy évig csökkenti LDL-jét 100-ról 30-ra kevésbé védett lesz mint aki egész életében tartja azt 50 körül.”
Összegzés
A CRISPR-alapú génszerkesztési technológia forradalmi lehetőséget kínálhat azok számára, akik súlyosan magas koleszterinszintről szenvednek. Az eddigi kis léptékű vizsgálatok biztató eredményei alapján akár egyetlen kezelés is elegendő lehet ahhoz, hogy jelentős mértékben csökkenjenek mind az LDL-koleszterin-, mind pedig a trigliceridszintek – ezzel drasztikusan mérsékelve a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának esélyét.
Bár további kutatások szükségesek még ahhoz, hogy széles körben alkalmazhatóvá váljon ez az innovatív terápia, már most látszik annak hatalmas potenciálja abban is, hogy megszüntesse vagy minimalizálja a napi gyógyszerszedés terheit sok millió beteg életében világszerte.
